跨膜和卷曲螺旋结构域蛋白 1； TMCO1
HGNC 批准的基因符号：TMCO1
细胞遗传学位置：1q24.1 基因组坐标（GRCh38）：1:165,724,291-165,768,922（来自 NCBI）
▼ 说明
TMCO1 是一种内质网（ER） 膜通道，可检测钙储存的过度填充并恢复钙稳态（Wang et al., 2016）。
▼ 克隆与表达
Iwamuro 等人通过对从 TH-1080 人成纤维细胞 cDNA 文库获得的克隆进行测序，（1999） 鉴定了 TMCO1，他们将其命名为 HP10122。推导的 188 个氨基酸蛋白质的计算分子量为 21.2 kD。它包含 3 个假定的疏水区域，包括 N 端跨膜螺旋。 Northern 印迹分析检测到所有检查组织中 1.5 kb TMCO1 转录物的可变表达。表达在胸腺、前列腺、睾丸和小肠中最高，在脑、胎盘、肺和肾中表达最弱。荧光标记的 TMCO1 在转染的 COS-7 细胞的 ER 和高尔基体核周区域表达。体外翻译产生了表观分子量为 23 kD 的主要蛋白质。岩室等人（1999） 还观察到 28 至 64 kD 之间的蛋白质梯带，代表共翻译产生的多泛素化 TMCO1。
张等人（2010） 克隆猪 Tmco1，其编码推导的 188 个氨基酸的单次跨膜蛋白，与人 TMCO1 100% 相同。免疫组织化学分析显示，内源性 Tmco1 定位于 PK-15 猪肾细胞的线粒体。
辛等人（2010）报道TMCO1基因在16个成年人和8个胎儿人体组织中普遍表达，其中在成人胸腺、前列腺和睾丸中表达相对较高。
Burdon 等人使用 RT-PCR（2011） 证明了 TMCO1 在人类眼组织中的表达，包括虹膜、睫状体、视网膜和视神经。
Wang 等人使用免疫染色（2016） 发现表位标记的 TMCO1 定位于转染的 HeLa 细胞的 ER 上。拓扑分析证实内源性TMCO1是一种内质网跨膜蛋白，N端和C端均位于细胞质中。
▼ 基因结构
TMCO1 基因包含 7 个外显子（Xin et al., 2010）。
▼ 测绘
张等人（2010） 指出 TMCO1 基因定位于染色体 1q22-q25。
辛等人（2010） 指出 TMCO1 基因对应到染色体 1q23.3-q24.1。
Gross（2014） 根据 TMCO1 序列（GenBank BC000104） 与基因组序列（GRCh37） 的比对，将 TMCO1 基因对应到染色体 1q24.1。
▼ 基因功能
王等人（2016） 发现TMCO1 的敲低会导致哺乳动物细胞中内质网Ca（2+） 储存超载和Ca（2+） 信号处理不当，而TMCO1 的异位表达会增加Ca（2+） 释放并耗尽内质网Ca（2+） +） 商店。在静息条件下，TMCO1 主要以二聚体形式存在于 ER 膜中。诱导内质网Ca（2+）过载后，TMCO1二聚体通过同源四聚化组装成Ca（2+）通道，从而跨内质网膜从内质网储存中释放过载的Ca（2+）。
▼ 分子遗传学
颅面畸形、骨骼异常和智力发育障碍综合征 1
Xin 等人通过全基因组纯合性作图，然后进行候选基因测序（2010） 在 9 名俄亥俄州阿米什患者中鉴定出 TMCO1 基因（614123.0001） 2 bp 缺失的纯合性，这些患者患有以颅面畸形、骨骼异常和智力发育受损综合征 1（CFSMR1; 213980） 为特征的综合征。对宾夕法尼亚阿米什人群的进一步分析发现了 6 名具有相似表型的患者，他们也是 2 bp 缺失的纯合子。来自宾夕法尼亚州萨默塞特县的两名患者与俄亥俄州阿米什患者具有相同的单倍型，来自宾夕法尼亚州兰开斯特县的三名患者具有不同的单倍型。辛等人（2010） 提出了“TMCO1 缺陷综合征”这一名称。
Caglayan 等人对一名患有严重神经发育迟缓以及颅面和骨骼异常的 7 岁土耳其男孩进行了研究（2013） 鉴定了 TMCO1 基因中无义突变的纯合性（R87X; 614123.0002）。
Alanay 等人在 4 个土耳其近亲家庭的受影响成员中被诊断患有脑面胸发育不良，其特征与 CFSMR 重叠（2014） 鉴定了 TMCO1 基因（614123.0002） 中 R87X 突变的纯合性。作者得出的结论是，脑面胸发育不良和 CFSMR 最初被认为是不同的疾病，但它们代表了同一疾病的一系列症状。
Yates 等人在 4 名 CFSMR1 患者中进行了研究，其中包括 3 名巴基斯坦兄弟和一名无关的苏格兰男孩（2019） 在 TMCO1 基因（614123.0001） 中发现了与 Xin 等人之前在患有 CFSMR1 的阿米什人患者中发现的相同的 2-bp 缺失（2010）。
在 2 名同胞中，由近亲阿拉伯以色列父母所生，患有 CFSMR1，Sharkia 等人（2019） 鉴定了 TMCO1 基因中无义突变的纯合性（R206X; 614123.0003）。该突变经全外显子组测序鉴定并经桑格测序证实，与家族中的疾病分离。
关联待确认
有关 TMCO1 基因附近的变异与开角型青光眼之间可能关联的讨论，请参阅 137760。
▼ 动物模型
王等人（2016） 发现 Tmco1 -/- 小鼠能够存活，但与野生型相比表现出体型减小、存活率较低（可能是由于产前死亡）以及成骨延迟。成年Tmco1 -/- 小鼠具有成骨延迟、颅面畸形、智力低下、共济失调和严重的ER Ca（2+） 处理不当，概括了人类脑面胸发育不良谱系患者的主要临床特征。
▼ 等位基因变异体（3 个选定示例）：
.0001 颅面畸形、骨骼异常和智力发育障碍综合征 1
TMCO1、2-BP DEL、NT292
沙基亚等人（2019） 指出，根据更新的序列，该突变被指定为 c.292_293del（c.292_293del, NM_019026.4）、ser98-to-ter（S98X）。
Xin 等人在来自俄亥俄州东北部的 9 名患有颅面畸形、骨骼异常和智力发育障碍综合征（CFSMR1; 213980） 的阿米什患者中（2010） 在 TMCO1 基因的外显子 2 中鉴定出纯合 2-bp 缺失（c.139delAG, NM_019026），导致移码和密码子 47 处提前终止。对来自同一社区的种族匹配对照的筛选显示携带频率为0.7%。对来自宾夕法尼亚州东南部的阿米什语进行筛选，得出的载波频率为 6.6%。进一步分析发现来自宾夕法尼亚州的 6 名纯合携带者具有相似的表型。
Yates 等人在 4 名 CFSMR1 患者中，包括来自巴基斯坦近亲家庭的 3 名兄弟和来自非近亲苏格兰家庭的一名无关男孩（2019） 鉴定了 TMCO1 基因中这个 2 bp 缺失的纯合性，他们将其称为 c.292_293del，导致 ser98 到 ter（S98X） 的替换。该突变是通过全外显子组和/或桑格测序鉴定的。
.0002 颅面畸形、骨骼异常和智力发育障碍综合征 1
TMCO1、ARG87TER
Caglayan 等人对一名患有严重神经发育迟缓以及颅面和骨骼异常的 7 岁土耳其男孩（CFSMR1；213980） 进行了研究（2013） 鉴定了 TMOC1 基因外显子 5 中 G 到 A 转变的纯合性，导致 arg87 到 ter（R87X） 取代。该突变是在可用亲本的杂合性中发现的。
在 4 个土耳其家庭的受影响成员中患有 CFSMR1，其中 1 个家庭此前已被 Cilliers 等人报告过（2007），阿拉奈等人（2014） 鉴定了 TMCO1 基因中 c.259C-T 转变的纯合性，导致 R87X 突变。父母都是该变异的杂合子，在 197 名对照中未发现该变异。
.0003 颅面畸形、骨骼异常和智力发育障碍综合征 1
TMCO1、ARG206TER
Sharkia 等人在 2 名同胞中，由近亲阿拉伯以色列父母所生，患有颅面畸形、骨骼异常和智力发育障碍综合征（CFSMR1; 213980）（2019） 鉴定了 TMCO1 基因外显子 6 中 c.616C-T 转换（c.616C-T, NM_019026.4） 的纯合性，导致 arg206 到 ter（R206X） 取代。该突变通过全外显子组测序进行鉴定，并通过桑格测序进行确认。父母和2名健康的兄弟姐妹是突变携带者。预计该突变会产生一种 mRNA，该 mRNA 会受到无义介导的衰变或导致蛋白质高度保守区域的截断。该变体在 gnomAD 数据库中出现频率较低（1.4 x 10（-5）），没有报告纯合子。未进行功能研究。
