DELTEX E3 泛素连接酶 1; DTX1

DELTEX，果蝇，同源物，1

HGNC 批准的基因符号：DTX1

细胞遗传学位置：12q24.13 基因组坐标（GRCh38）：12:113,056,730-113,098,025（来自 NCBI）

▼ 克隆与表达

调节多细胞发育的基本细胞命运控制机制由 Notch（参见 NOTCH1；190198）信号通路定义（Artavanis-Tsakonas 等人，1995）。对不同生物体中野生型和激活的Notch受体表达的发育和遗传学研究表明，Notch通过控制未分化前体细胞对特定信号作出反应的能力，在发育中发挥着普遍作用。 Notch 信号在整个进化过程中一直保守，并在发育过程中控制多种细胞类型的分化。果蝇的遗传学研究已经确定了 Notch 通路的几个组成部分。该途径的两个正调节因子由 deltex（dx）和无毛抑制基因（147183）编码。松野等人（1998）在 EST 数据库（Boguski et al., 1993）中鉴定出一个人类 cDNA 片段，编码与果蝇 deltex 蛋白区域相似的肽。全长 cDNA 的克隆可以推导出人类 deltex 同源物 DTX1 的氨基酸序列。推导的 620 个氨基酸的人蛋白包含 4 个假定的 Src（190090）同源 3（SH3）结构域结合位点和一个 C 端环锌指结构域。人类和果蝇蛋白质总体上具有 31% 的同一性，其中 C 末端区域的保守性最高。 Northern 印迹分析检测到 deltex 在人类和果蝇中普遍表达。然而，人胚胎组织的原位杂交表明DTX1的表达并不均匀。在血管中检测到最大的表达，血管是一种与 Notch 信号传导故障引起的病理相关的组织。

Gupta-Rossi 等人通过在 EST 数据库中搜索与绵羊 Dtx1 相似的序列（2003）确定了 DTX1。 Northern 印迹分析检测到约 4.4 kb 的 DTX1 转录本，该转录本在纯化的扁桃体生发中心 B 细胞、伯基特淋巴瘤细胞系和中心母细胞样肿瘤中强烈表达。脾脏和肠系膜淋巴结中表达较高，胸腺中表达较低。 DTX1 还在大脑、心脏、肝脏、肾脏、胰腺和睾丸中检测到。

竹山等人（2003）指出，620 个氨基酸的 DTX1 蛋白包含一个预计与 Notch 锚蛋白重复序列相关的 N 端结构域，随后是一个具有潜在 SH3 结构域结合位点的富含脯氨酸的区域，以及一个包含经典结构域的 C 端结构域。 RING-H2 手指图案。

▼ 基因功能

松野等人（1998）发现人类和果蝇 deltex 都与跨物种的 Notch 结合。使用酵母相互作用捕获系统，他们表明果蝇和人类 deltex 与含有人类 SH3 结构域的蛋白质 GRB2（108355）结合。 2 种不同的报告基因检测结果使他们首次将 deltex 与 Notch 依赖性转录事件联系起来。他们提出了将 deltex 与基本螺旋-环-螺旋（bHLH）转录因子活性调节联系起来的证据。

在确认 DTX1 在发育各个阶段的 T 淋巴细胞中表达后，Izon 等人（2002）通过RT-PCR分析表明，小鼠Dtx1也在造血干细胞和发育各个阶段的B淋巴细胞中表达，而Notch1在这些细胞中表达较低。作者用表达绿色荧光蛋白的 Dtx1 转导造血祖细胞，发现携带这些细胞的小鼠胸腺、外周血和脾脏中的 T 细胞显着减少。相反，这些小鼠和器官培养物中的胸腺显示出类似于Notch1缺陷小鼠表型的B细胞发育。在人和小鼠细胞中，DTX1 的表达通过激活的细胞内 NOTCH1（ICN1）部分抑制了 CSL（RBPSUH; 147183）依赖性荧光素酶报告基因的反式激活。 DTX1 的 N 末端直接与 NOTCH1 锚蛋白重复序列相互作用，抑制具有锚蛋白重复序列的 ICN1 的反式激活，可能是通过抑制共激活子向 NOTCH1 C 端反式激活结构域的募集而实现的。伊宗等人（2002）得出结论，DTX1 是 NOTCH1 活性的抑制剂，这是 Sestan 等人的研究早期提出的结论（1999）关于人类神经元的树突生长。

Takeyama 等人使用体外泛素化测定（2003）表明重组 DTX1 具有泛素 E3 连接酶的功能。它与 E2 酶 UBCH5A（UBE2D1; 602961）结合显示出最高的泛素化活性。

Gupta-Rossi 等人使用消减杂交技术（2003）发现绵羊回肠 Peyer 斑滤泡 B 细胞中 Dtx1 的表达上调，与免疫球蛋白基因超突变一致。

▼ 基因结构

李等人（2000）确定DTX1基因含有9个外显子。

▼ 测绘

李等人（2000）通过辐射杂交作图和 FISH 将 DTX1 基因定位到染色体 12q24。

▼ 分子遗传学

排除研究

由于 DTX1 基因位于努南综合征（163950）的关键区域内，Lee 等人（2000）对 10 名努南综合征先证者及其家庭成员进行了突变分析。没有发现突变；所有多态性均在正常对照样品中观察到。对先证者中存在的多态性的分析表明，所有 10 个个体中都有 2 个 DTX1 基因等位基因，排除了全部基因缺失的可能性。

▼ 动物模型

Hsiao 等人通过生成 Dtx1 -/- 小鼠（2009）确定 Dtx1 在 T 细胞无反应性中很重要，并且它是 Nfat 的靶标（NFATC1; 600489）。免疫印迹分析显示无能 T 细胞中 Dtx1 上调。 Dtx1 N 端或 C 端部分缺失的突变分析表明，Dtx1 在 E3 依赖性和 E3 孤立机制中均抑制 T 细胞活化。缺乏 Dtx1 的小鼠 T 细胞活化和系统性自身免疫性疾病增加。萧等人（2009）得出结论，DTX1 有助于 T 细胞耐受。