肌营养不良-肌营养不良症（先天性脑部和眼睛异常），A 型，7； MDDGA7

沃克-沃伯格综合症或与 ISPD 相关的肌肉-眼-脑疾病

这种形式的伴有脑部和眼部异常的先天性肌营养不良 - 营养不良聚糖病（A7 型；MDDGA7）是由染色体上 ISPD 基因（CRPPA；614631）的纯合或复合杂合突变引起的7p21。 ISPD 编码含有类异戊二烯合酶结构域的蛋白质。

ISPD（CRPPA） 基因突变还可导致较轻的肢带型肌营养不良症 - 肌营养不良症，但不伴有脑部和眼部异常（C7 型；MDDGC7；616052）。

▼ 说明

先天性肌营养不良-肌营养不良症伴脑部和眼部异常（A 型），包括较严重的 Walker-Warburg 综合征（WWS） 和稍微不太严重的肌眼脑病（MEB），是一种常染色体隐性遗传疾病，具有特征性大脑和眼睛畸形、严重智力低下、先天性肌营养不良以及通常在出生后几年内死亡。它代表了由 α-肌营养不良聚糖（DAG1; 128239） 糖基化缺陷引起的类似疾病表型谱中最严重的一端，统称为“营养不良聚糖病”（Roscioli 等人的总结，2012）。

有关 A 型肌营养不良-肌营养不良症的遗传异质性的一般表型描述和讨论，请参阅 MDDGA1（236670）。

▼ 临床特征

奇塔亚特等人（1995） 报道了一名 37 周大的胎儿，产前超声检查发现有脑积水和视网膜脱离，诊断为 WWS。胎动微弱。分娩后，婴儿出现低渗，呈“青蛙腿”状。的位置，没有动，也没有哭。他的囟门很大，额头突出，眼睛深陷，下颌后缩，耳朵又小又简单，位置低。眼睛后角膜有中央圆形缺损，伴有异常粘连和眼前段异常，与彼得斯异常的变体一致。脑部 MRI 显示脑积水、II 型无脑畸形和小脑发育不全。他在 3 个月大时去世。瓦杰萨尔等人（2000） 对 Chitayat 等人报道的患者进行了骨骼肌研究（1995）。骨骼肌活检显示营养不良的变化和基底层的破坏。层粘连蛋白 α-2（LAMA2；156225）免疫染色正常。

卡诺夫等人（1998） 报道了一名患有 WWS 的男婴。他患有巨头畸形、低位耳、单侧小眼畸形、白内障和视神经发育不全。他的哭声微弱，面部无力，全身肌张力低下，反射消失。脑部 MRI 显示脑室扩大、Dandy-Walker 畸形和脑回畸形。血清肌酸激酶升高，骨骼肌活检显示纤维坏死和肌纤维直径变化，与肌营养不良症一致。 6 个月大时，他因呼吸系统障碍而去世。尸检显示无脑畸形、小脑蚓部后部缺失、胼胝体萎缩和皮质下异位。肌纤维中 LAMA2 表达减少。

威勒等人（2012） 报告了 7 名患者，包括 2 名同胞，通过遗传分析证实了 MDDGA7。所有人都被诊断为沃克-瓦尔堡综合征。其中两名患者是 Chitayat 等人报道的患者（1995） 和卡诺夫等人（1998）。 Willer 等人详细描述了另一名患者（2012）。出生 3 天和 5 个月时进行的脑部 MRI 显示脑积水、大脑皮层鹅卵石性无脑畸形以及严重的脑干和小脑发育不全。该患者还患有严重的肌营养不良症，伴有血清肌酸激酶升高、双侧小眼球、白内障和视网膜发育迟缓。骨骼肌的免疫荧光和蛋白质印迹分析显示出典型的α-肌营养不良聚糖糖基化缺陷，功能性糖基化和受体功能均丧失。其他 5 名患者的成纤维细胞显示出功能性糖基化和层粘连蛋白结合的完全丧失，以及核心 α-肌营养不良聚糖的糖基化低下。所有患者都有相似的表型，患有肌营养不良以及大脑和眼睛异常。大多数人在 2 岁时死亡。

罗西奥利等人（2012） 报道了 9 个患有 WWS/MEB 的家庭。 1个近亲结婚大家庭有3名受影响成员。所有受影响的个体都有严重的表型，包括鹅卵石无脑畸形、脑积水、小脑发育不全和胼胝体发育不全，以及眼睛异常，例如小眼球、白内障、前房缺陷和青光眼。所有患者均出现肌张力低下和血清肌酸激酶升高，肌肉组织学显示营养不良性变化和糖基化α-肌营养不良聚糖减少。大多数患者在 2 岁时死亡，但有 2 名患者存活超过 2 ，因此被归类为患有 MEB。

Vuillaumier-Barrot 等人（2012） 报道了来自 5 个无关家庭的 8 名胎儿患有 MDDGA7。先证者是通过一项针对严重弥漫性鹅卵石无脑畸形患者的更大规模研究确定的。其他更多变的临床特征包括神经管缺陷（4 例患者）、肢体变形（3 例）、内脏畸形（2 例）、脑血管异常（2 例）和视网膜发育不良（所有 5 例接受检查）。一名患者患有性腺发育不全。

▼ 分子遗传学

Willer 等人在 7 名患有先天性肌营养不良-肌营养不良症并伴有 A7 型脑部和眼部异常的患者（包括一对同胞）中进行了研究（2012）鉴定了涉及ISPD基因的点突变或缺失的纯合性或复合杂合性（参见例如614631.0001-614631.0004）。预计所有突变都会损害或消除蛋白质功能。通过在成纤维细胞中使用细胞融合互补测定，然后在染色体 7p 上的候选区域内进行连锁分析和靶向外显子组测序来鉴定突变。野生型 ISPD 在患者来源的细胞中的表达恢复了功能性糖基化，证实了这些突变具有致病相关性。对患者骨骼肌和成纤维细胞的研究显示出典型的α-肌营养不良聚糖糖基化缺陷，功能性糖基化和层粘连蛋白结合均丧失。

罗西奥利等人（2012）在 94 个 MDDGA7 家族中的 9 个（10%） 中鉴定出涉及 ISPD 基因的纯合或复合杂合突变或缺失（参见例如 614631.0005-614631.0008）。该基因最初是通过30个近亲家族的纯合性作图结合阵列CGH进行拷贝数变异以及1个家族候选区域的外显子组测序而发现的。

Vuillaumier-Barrot 等人（2012） 在来自 5 个不相关 MDDGA7 家族的 8 个胎儿中鉴定出了 ISPD 基因中的 9 个不同的双等位基因突变或缺失（参见例如 614631.0009-614631.0013）。通过连锁分析结合外显子组测序发现第一家族的突变。在 58 个发现遗传缺陷的鹅卵石无脑畸形家庭中，ISPD 突变占 5 个（9%）。