丙酮酸脱氢酶，α-1； PDHA1

丙酮酸脱氢酶复合物，E1-α多肽1； PHE1A
PDHCE1A
PDHA

HGNC 批准的基因符号：PDHA1

细胞遗传学位置：Xp22.12 基因组坐标（GRCh38）：X:19,343,927-19,361,718（来自 NCBI）

▼ 说明

丙酮酸脱氢酶复合物是一种核编码的线粒体基质多酶复合物，通过催化丙酮酸不可逆地转化为乙酰辅酶A，提供糖酵解和三羧酸（TCA）循环之间的主要联系。 PDH 复合物由 3 种酶活性组成：E1，或丙酮酸脱氢酶（EC 1.2.4.1）； E2，或二氢硫辛酰胺乙酰转移酶（DLAT；608770）（EC 2.3.1.12）；和E3，或二氢硫辛酰胺脱氢酶（DLD；238331）（EC 1.8.1.4）。 E1 酶是 2 α 和 2 β（PDHB; 179060）亚基的异四聚体，可去除丙酮酸中的羧基并将剩余的乙酰基转移至 E2 酶。 E1-α 亚基 PDHA1 包含 E1 活性位点并形成 PDH 复合物的结构核心（Brown 等人总结，1994）。

▼ 克隆与表达

Koike 等人通过筛选人类包皮 cDNA 文库（1988）分离出 PDHA1 cDNA，编码推导的 363 个氨基酸的蛋白质，具有假定的 29 个氨基酸前导序列，分子量为 40.3 kD。 Northern 印迹分析鉴定出 1.8 kb mRNA 转录物。另见 Maragos 等人（1989），德梅尔莱尔等人（1988）和达尔等人（1987）。

何等人（1989）从人肝脏 cDNA 文库中分离出 PDHA1。前 29 个氨基酸对应于典型的线粒体靶向前导序列。其余 361 个氨基酸代表成熟肽。何等人（1989）指出他们的序列为该基因提供了明确的参考序列。

菲茨杰拉德等人（1993）在澳大利亚两种主要有袋目动物——条纹面邓纳特和塔玛袋鼠——的代表中克隆了 PDHA 基因。

▼ 基因结构

马拉戈斯等人（1989）确定PDHA1基因含有11个外显子。

▼ 测绘

Brown 等人通过原位杂交和对具有各种人类 X 染色体重排的体细胞杂交体进行 Southern 分析（1989, 1989）得出结论，E1-α 亚基的功能基因位点位于 Xp22.2-p22.1 区域。在条带 4q22（PDHA2；179061）上检测到另一个与 E1-α cDNA 探针显示显着交叉杂交的基因座。 E1-α探针与Xp22.13和Xp11.21之间倒位的X染色体的原位杂交表明，杂交信号转移到靠近着丝粒的位置，表明该基因位于靠近Xp22.2的位置。此外，Southern 印迹分析显示，2 名患有 PDH 缺陷（312170）和 Xpter-p22 缺失的女性患者具有该基因的单个拷贝，而第三名患者则在 Xp22.31-p22 区域有小的间质缺失。 13 人保留了两份副本。

Szabo 等人使用 E1-α 的 cDNA 克隆（1990）在啮齿动物-人类杂交细胞的分析中将该基因对应到 Xp22-q24。原位杂交表明该基因位于Xp上。奥尔森等人（1990）通过对一组人类-啮齿动物体细胞杂交 DNA 进行 Southern 分析，证实了 PDHA1 与 Xp 的关系。

布朗等人（1989）使用人类 E1-α 亚基的 cDNA 探针将小鼠中的相应基因定位到 X 染色体的末端区域。布莱尔等人（1993）表明小鼠 Pdha1 基因位于 X 染色体上的 Plp（300401）和 Amel（300391）之间。

Borglum 等人利用 40 个 CEPH 参考谱系中 PDHA1 基因中 3 个多态性 CA 重复序列的分离（1997）将 PDHA1 的遗传位置细化为 DXS999 和 DXS365 之间的 3 cM 间隔。根据已知的侧翼标记基因座的物理定位，PDHA1 被区域性地分配给 Xp22.2-p22.1。

通过原位杂交和 Southern blot 分析，Fitzgerald 等人（1993）表明有袋动物中的 PDHA 基因是常染色体，在条纹面邓纳特（Striped-faced Dunnart）中对应到染色体 3q，在塔玛袋鼠（Tammar wallaby）中对应到染色体 5p。由于已知这些位置代表在有袋动物/真兽动物分化后易位到人类 X 染色体 p 臂的区域，Fitzgerald 等人（1993）表明有袋动物 PDHA 基因与 PDHA1 同源。在有袋动物中只发现了 1 个 PDHA 拷贝，而在真兽类哺乳动物中观察到了第二种睾丸特异性、无内含子的形式（PDHA2）。菲茨杰拉德等人（1993）表明，PDHA 易位到真兽类 X 染色体上，该染色体在精子发生过程中失活，通过逆向常染色体导致第二个睾丸特异性基因座的进化。

▼ 基因功能

PDH 复合物的 E1 组分催化焦磷酸硫胺素（TPP）依赖性丙酮酸脱羧。 E1 α 亚基包含保守的 TPP 结合基序。此外，PDH 复合物受 E1 α 亚基的磷酸化/去磷酸化调节（Chun 等人，1995）。

PDH 复合物在大脑中起着至关重要的作用，大脑通常从葡萄糖的有氧氧化中获取所有能量（Brown 等人，1994）。

Kaplon 等人利用代谢分析和功能扰动（2013）表明，线粒体看门人 PDH 是 BRAF（V600E）（164757.0001）诱导的衰老的重要介质，BRAF 是一种在黑色素瘤（参见 155600）和其他癌症中常见突变的癌基因。 BRAF（V600E）诱导的衰老伴随着 PDH 抑制酶丙酮酸脱氢酶激酶-1（PDK1; 602524）的同时抑制和 PDH 激活酶丙酮酸脱氢酶磷酸酶-2（PDP2; 615499）的诱导。由此产生的 PDH 联合激活增强了三羧酸循环中丙酮酸的使用，导致呼吸和氧化还原应激增加。癌基因诱导的衰老（OIS）是致癌转化的限速步骤，其废除与这些过程的逆转同时发生。进一步支持 PDH 在 OIS 中的关键作用，强制 PDK1 或 PDP2 表达水平正常化可抑制 PDH 并消除 OIS，从而许可 BRAF（V600E）驱动的黑色素瘤发展。最后，PDK1 的耗竭消除了对靶向 BRAF 抑制具有抗性的黑色素瘤亚群，并导致已形成的黑色素瘤消退。

Sharkia 等人使用小鼠和人类肥大细胞以及大鼠嗜碱性粒细胞白血病（RBL）细胞（2017）表明抑制 PDH 可减少脱颗粒和细胞因子分泌。在小鼠中，PDH 抑制会降低组胺分泌和肺部抵抗力，但不会降低气道炎症。酵母 2 杂交、免疫沉淀和蛋白质印迹分析表明，小鼠 Mitf（156845）与 PDH 的 E1 亚基相互作用，并且这种相互作用发生在免疫激活后。蛋白质印迹、细胞分级分离和流式细胞术分析证明 Mitf 定位于线粒体。 Mitf 或缺乏亮氨酸拉链结构域的 Mitf 的过度表达导致 RBL 细胞中 PDH 活性降低、丙酮酸活性增加以及 ATP 和耗氧水平降低。沙基亚等人（2017）得出结论，MITF 与 PDH 的关联是肥大细胞功能的重要调节因子。

▼ 生化特征

弗兰克等人（2004）提出的证据表明，丙酮酸脱氢酶复合物的 E1 成分的 2 个活性位点中的二磷酸硫胺素通过将质子可逆地穿梭通过蛋白质中的酸性通道，在 20 埃的距离内进行通讯。这个“质子线”允许辅因子在催化中相互充当一般酸/碱，并改变关键活性位点肽环的构象。这同步了化学事件的进展，并可以解释寡聚组织、构象不对称和“乒乓球”现象。 E1 和其他硫胺素依赖性酶的动力学特性。

▼ 分子遗传学

Endo 等人在一名患有乳酸性酸中毒且丙酮酸脱氢酶 E1 活性降低的男性患者中（PDHAD; 312170）（1989）在 PDHA1 cDNA（300502.0001）中发现了 4 bp 缺失。 Dahl 等人在一名患有 PDH 缺陷且 E1-α 亚基水平降低的女性患者中（1990）在 PDHA1 基因（300502.0002）中发现了一个 7 bp 的缺失。作者指出，受影响女性的缺陷严重程度很大程度上取决于大脑中 X 染色体失活模式。

达尔等人（1992）列出了 PDHA1 基因中 20 种不同的突变，包括缺失、插入和点突变。 20 个突变中有 12 个发生在外显子 10 和 11 中。其中 4 个突变出现在不相关的患者中。 Dahl（1995）指出，已鉴定出近 50 种不同的 PDHA1 突变。尽管PDHA1基因有11个外显子，但几乎所有与PDH缺陷相关的突变都发现在最后6个外显子中；外显子 10 和 11 似乎特别容易发生突变。 Patel 和 Harris（1995）提供了已报告突变的示意图。 Lissens 等人从 8 名 PDH 复合物缺乏症患者中得出结论（1996）在 PDHA1 基因中发现了 6 个新突变和 2 个先前描述的突变。 5 个是导致氨基酸取代的点突变，3 个是直接重复插入。其中四名患者是女性，显示出携带正常基因和突变基因。受影响的女性从小就有严重的发育迟缓、胼胝体发育不全、皮质萎缩、小头畸形和痉挛性四肢瘫痪。大多数男性在很小的时候就去世了。

利森斯等人（2000）引用了来自 123 个无关家庭的 130 名患者（61 名女性和 69 名男性）的 PDHA1 基因中发现的 37 种不同的错义/无义和 39 种不同的插入/缺失突变的报告。插入/缺失突变优先发生在外显子 10 和 11 中，而错义/无义突变则在所有外显子中发现。在男性中，大多数错义/无义突变出现在外显子 3、7、8 和 11 中，密码子 R72、R263 和 R378 处的 3 个复发突变占这些错义/无义突变患者的一半（50 例中的 25 例）。然而，55 名受影响患者中有 36 名女性存在插入/缺失突变。尽管女性和男性患者的总数几乎相同，但突变类型的分布存在明显差异。在受影响患者的父母中，父亲的体细胞中从未出现过这种突变；在接受研究的 63 名母亲中，16 名（25%）是携带者。在4个家庭中，突变起源被确定为两次父系和两次母系。

赛达等人（2000）在细胞系中构建并表达了一系列 PDH-E1-α 缺失突变体，由于 E1-α 等位基因无效，PDH 复合物活性为零。与PDH复合物缺陷中表达的野生型E1-α相比，C末端连续缺失1、2、3和4个氨基酸导致PDH复合物活性分别为100%、60%、36%和14%细胞。免疫可检测蛋白的减少量与活性相同，表明 E1-α-2-β-2 异四聚体的稳定性和/或组装可能取决于 PDH-E1-α C 末端的完整性。

在患有 PDHAD 且疾病严重程度不同的同卵女性双胞胎中，Horga 等人（2019）鉴定了 PDHA1 基因中错义突变（H367L; 300502.0024）的杂合性。在受影响较严重的双胞胎（P2）中，通过外周血雄激素受体测定进行的 X 失活分析显示，X 失活的偏差约为 75:25，而在受影响较轻的双胞胎（P1）中，X 失活接近 50： 50.两个同胞的成纤维细胞中的 PDC 活性均降低，但在 P2 中降低程度更大，患者成纤维细胞中 E1-α 的免疫细胞化学染色显示，两个同胞的染色均降低，其中 P2 中降低幅度更大。霍加等人（2019）得出的结论是，这些发现支持了以下假设：X 失活模式影响杂合女性中 PDHA1 突变的表型表达。

▼ 进化

Harris 和 Hey（1999）发现不同非洲和非非洲样本的 PDHA1 基因之间存在固定的 DNA 序列差异。人口细分开始的年龄似乎约为20万年前，早于最早的现代人类化石，这表明向现代人类的转变发生在细分的人口中。 PDHA1基因树的基础相对古老，估计年龄为186万年，属于上新世晚期，与早期人属物种有关。 PDHA1 基因在非非洲人中表现出非常低的变异，但在其他方面，数据与其他 X 连锁和常染色体单倍型数据集的报告一致。与其他基因一样，PDHA1 基因没有显示出人类人口扩张的证据，但与微卫星和线粒体数据相冲突。

▼ 动物模型

泰勒等人（2004）指出，PDH 缺乏症患者数量较少，并且这些患者预先存在不可逆的神经损伤，使得 PDH 缺乏症的治疗难以评估。他们认为，一种绕过整个 PDH 复合体的治疗形式可能具有最大的益处，因为它可以用于治疗具有任何 PDH 亚基缺陷和不同程度缺陷的患者。有针对性地破坏小鼠 E1-α 和 E3 亚基会导致胚胎致死；因此，这些小鼠在改进和开发疗法方面的用途受到限制。相比之下，泰勒等人（2004）描述了具有几个重要优点的斑马鱼模型。斑马鱼在子宫外发育并产生大量后代，治疗剂可以很容易地作为胚胎发育水中的补充物进行测试。在旨在识别具有视觉功能缺陷的斑马鱼的行为遗传筛选中，泰勒等人（2004）分离出隐性致死突变体“无光动反应a”的2个等位基因（诺阿）。他们报道说，noa 缺乏二氢硫辛酰胺 S-乙酰转移酶（Dlat）（PDH E2 亚基），并表现出与人类 PDH 缺陷相似的表型。为了弥补这一缺陷，他们在胚胎发育的水中添加了生酮底物。这种治疗成功地恢复了视力，促进了进食行为，减少了乳酸性酸中毒，并提高了生存率。

▼ 等位基因变异体（24 个选定示例）：

.0001 丙酮酸脱氢酶 E1-α 缺乏
PDHA1、4-BP DEL

远藤等人（1989）从患有乳酸性酸中毒和低 PDH E1 活性的患者的淋巴细胞中克隆了编码 PDH E1-α 亚基的 cDNA（PDHAD; 312170）。序列分析显示终止密码子上游第二个密码子有 4 bp 缺失。基因组 DNA 的 PCR 证明该缺失是外显子的，而不是由内含子/外显子连接处的异常剪接引起的。

.0002 丙酮酸脱氢酶 E1-α 缺乏
PDHA1、7-BP DEL、NT1032

在一名患有“脑部”疾病的女性患者中，丙酮酸脱氢酶缺乏症（PDHAD；312170），Dahl 等人（1990）使用化学切割方法以及 PCR 和 DNA 测序，在 PDHA1 基因的外显子 10 中发现了 7 bp 缺失（1032-1038）。在正常基因中发现删除的 7-bp 序列作为直接串联重复，不靠近内含子/外显子连接。达尔等人（1990）预测突变蛋白将是 322 个氨基酸的截短蛋白，从氨基酸 314 到 C 末端的序列发生了改变。患者成纤维细胞中存在大约 30% 水平的正常大小的酶，这与携带非突变形式基因的 X 染色体的正常转录一致，因为该染色体在大约 30% 的患者中处于活跃状态。 #39;s细胞。该突变不存在于母亲的 X 染色体中，并且在随后的两次妊娠中的绒毛膜绒毛样本中也未检测到该突变，表明这是一种新生突变。达尔等人（1990）指出，受影响的女性中 E1-α 亚基缺陷的严重程度取决于大脑中 X 染色体失活模式，并且具有相同突变的患者之间的临床表现可能有很大差异。

.0003 丙酮酸脱氢酶 E1-α 缺乏
PDHA1、ARG378HIS

Hansen 等人在患有丙酮酸脱氢酶 E1-α 缺乏症（PDHAD; 312170）的男性中（1991）在 PDHA1 基因中发现了 arg378 到 his（R378H）的取代。马修斯等人（1994）在一名出生后患有轻度畸形、严重脑病和肌张力低下的男婴中发现了相同的突变。在培养的成纤维细胞中，丙酮酸脱氢酶活性降低，但免疫反应性E1-α蛋白正常。

.0004 丙酮酸脱氢酶 E1-α 缺乏
PDHA1、LYS313DEL

Hansen 等人在患有丙酮酸脱氢酶 E1-α 缺乏症（PDHAD; 312170）的患者中（1991）观察到 PDHA1 基因中存在 3 bp 缺失，导致赖氨酸 313（K313）缺失。

.0005 丙酮酸脱氢酶 E1-α 缺乏
PDHA1、2-BP DEL

Hansen 等人在患有丙酮酸脱氢酶 E1-α 缺乏症（PDHAD; 312170）的患者中（1991）发现 PDHA1 基因中赖氨酸 387 密码子中 2 个腺嘌呤缺失，导致移码。

.0006 丙酮酸脱氢酶 E1-α 缺乏
PDHA1、20-BP DEL、EX11

Chun 等人在患有丙酮酸脱氢酶 E1-α 缺乏症（PDHAD；312170）的严重受影响的女性患者中，其成纤维细胞显示的 PDH 复合物活性是正常对照的 22%（1991）证明了 PDHA1 基因的外显子 11 中存在 20 bp 的缺失。 20 bp 缺失导致氨基酸缺失和移码，导致过早终止密码子出现在正常终止密码子上游 46 bp 处。父母双方均未发现该突变。

.0007 丙酮酸脱氢酶 E1-α 缺乏
PDHA1、21-BP INS

de Meirleir 等人在来自一名 17 天时因丙酮酸脱氢酶缺乏症导致严重乳酸酸中毒而死亡的男性新生儿的 E1-α 基因 cDNA 中（PDHAD; 312170）（1991, 1992）发现插入了 21 个碱基对，干扰调节 PDH 复合物活性的丝氨酸磷酸化位点之一。插入位于密码子 305 和 306 之间，由 GAT 密码子和后面的 6 个重复密码子（密码子 300-305）组成。丝氨酸磷酸化位点的改变可能是导致乳酸性酸中毒的功能性酶缺乏的原因。

.0008 丙酮酸脱氢酶 E1-α 缺乏
PDHA1、ARG263GLY

内藤等人（1997）指出 ARG263GLY 突变之前被 Wexler 等人报道为 ARG234GLY（1992）和Chun等人（1993）。

Kerr 等人报道了 2 名患有 E1 缺陷的兄弟（PDHAD; 312170）（1988），韦克斯勒等人（1992）在 PDHA1 基因中发现了 arg234 到甘氨酸（R234G）的取代。对家族其他成员的研究支持 X 连锁遗传。该突变位于 PDHA1 基因的高度保守区域，该区域同时包含疏水性和带正电的氨基酸残基。在这种情况下，丙酮酸脱氢酶复合体缺陷的可变表达，在成纤维细胞中酶活性正常，可能是由于α-和β-亚基相互作用破坏导致特定组织中丙酮酸脱氢酶异四聚体的不稳定所致。

Naito 等人在患有 PDHAD 的患者中（1997）在 PDHA1 基因的外显子 8 中发现了 787C-G 颠换，导致 arg263 到甘氨酸（R263G）的取代。他未受影响的母亲是该突变的杂合子。该患者在 MRI 上显示发育迟缓、代谢性酸中毒和基底节病变，与 Leigh 综合征的临床诊断一致。据报道，他的哥哥也有类似的综合症。硫胺素治疗使指标患者的临床症状得到改善。对患者及其母亲细胞的功能研究表明，E1 亚基对焦磷酸硫胺素（一种必需的辅酶）的亲和力降低。内藤等人（1997）表明丙酮酸脱氢酶复合体缺陷的可变表达可能取决于硫胺素和焦磷酸硫胺素的周围浓度。

.0009 丙酮酸脱氢酶 E1-α 缺乏
PDHA1、ARG302CYS

达尔等人（1992）描述了 3 名患有丙酮酸脱氢酶 E1-α 缺乏症（PDHAD; 312170）的女性患者，这是由于 PDHA1 基因中 CpG 二核苷酸的 C 到 T 转变，导致 arg302 到 cys（R302C）取代。

奥特罗等人（1998）又鉴定了 3 名具有 R302C 突变的患者，使 7 个无关家庭的患者总数达到 9 名。大多数其他 PDHA1 突变仅在单个个体中被描述。他们使用一种新系统来分析特定突变的后果，证明 R302C 突变会导致产生缺乏酶活性的 PDHE1A 蛋白。

.0010 丙酮酸脱氢酶 E1-α 缺乏
PDHA1、4-BP INS、1251ACTA

胡克等人（1991）描述了一位患有丙酮酸脱氢酶 E1-α 缺乏症（PDHAD; 312170）的日本女性患者，其临床表现较早，丙酮酸脱氢酶的 α 和 β 亚基快速降解。在这名患者中，伊藤等人（1992）在 PDHA1 基因的外显子 11 中发现了 4 bp 插入，导致移码。在一位患有 E1-α 缺陷的无关女性患者中也发现了相同的 4-bp 插入（Endo 等人，1991）。该患者的正常等位基因和突变等位基因是杂合的；然而，在大多数培养的皮肤成纤维细胞中，表达了突变等位基因。突变的α亚基未能形成稳定的丙酮酸脱氢酶结构，使得α和β亚基均被快速降解。伊藤等人（1992）指出，E1-α 缺陷患者的 E1-α 基因中的短缺失或重复仅在外显子 10 和 11 中发现，这可能是重组事件引起的突变热点。

高久保等人（1993）报道了一个具有相同突变的孤立病例，即在核苷酸 1251 后插入 ATCA，在谷氨酰胺-382（E382）后产生截短形式的蛋白质。高久保等人的病人（1993）是一名4天大的雌性，被发现胼胝体发育不全和灰白质异位。她的血清和脑脊液中的乳酸和丙酮酸水平均升高。培养的皮肤成纤维细胞中的PDHC活性是正常对照值的46%。

.0011 丙酮酸脱氢酶 E1-α 缺乏
PDHA1、ASP258ALA

马修斯等人（1993）证明了一名患有丙酮酸脱氢酶 E1-α 缺陷（PDHAD; 312170）的男婴的 PDHA1 基因中存在 asp258-to-ala（D258A）突变，表现为 Leigh 综合征。婴儿在 36 周时通过剖腹产分娩。由于先兆子痫恶化和臀位而导致妊娠。分娩时，婴儿四肢无力，呼吸暂停。他几乎没有生长或发育，并在大约 13 周时死亡。病理结果与亚急性坏死性脑脊髓病一致，酶法证实丙酮酸脱氢酶复合物缺乏。

.0012 丙酮酸脱氢酶 E1-α 缺乏
PDHA1、PHE205LEU

Dahl 和 Brown（1994）描述了一名患有丙酮酸脱氢酶 E1-α 缺乏症（PDHAD; 312170）的男婴，该男婴因并发病毒性疾病而患上急性病，并在 18 个月大时突然死亡。此前曾发现他存在发育迟缓和代偿性代谢性酸中毒的生化证据，并伴有血乳酸和丙酮酸浓度轻度升高。在 PDHA1 基因中发现了 phe205-to-leu（F205L）突变。

Naito 等人在患有硫胺素反应性 PDHAD 的患者中（2002）鉴定出 PDHA1 基因外显子 7 中的杂合 615C-G 颠换，导致硫胺素焦磷酸结合区域内的 F205L 取代。

.0013 丙酮酸脱氢酶 E1-α 缺乏
PDHA1、TYR243ASN

在一名男性患者中，培养的成纤维细胞中丙酮酸脱氢酶活性降低，免疫反应性 E1-α 蛋白降低（PDHAD；312170），Matthews 等人（1994）鉴定出 PDHA1 基因外显子 7 中的 832T-A 颠换，导致 tyr243 至 asn（Y243N）取代。

.0014 丙酮酸脱氢酶 E1-α 缺乏
PDHA1、ASP315ASN

Matthews 等人发现，一名患有先天性脑病、胼胝体发育不全和弥漫性髓鞘形成不足（PDHAD; 312170）的男婴在 8 天时死亡（1994）鉴定出 PDHA1 基因中的 949G-A 转变，导致 asp315 到 asn（D315N）的取代。成纤维细胞中丙酮酸脱氢酶活性降低，但免疫反应性E1-α蛋白正常。

.0015 丙酮酸脱氢酶 E1-α 缺乏
PDHA1、MET282LEU

在患有丙酮酸脱氢酶 E1-α 缺陷（PDHAD；312170）的女婴的基因组 DNA 中，Matthews 等人（1994）在 PDHA1 基因的外显子 9 中发现了 949A-C 颠换，导致met282-to-leu（M282L）取代。

.0016 丙酮酸脱氢酶 E1-α 缺乏
PDHA1、1-BP INS、972T

在患有丙酮酸脱氢酶 E1-α 缺乏症（PDHAD; 312170）的女性中，Matthews 等人（1994）在 PDHA1 基因的外显子 9 中的碱基对 972 后鉴定出单个 T 插入，导致只有 313 个氨基酸的 E1-α 多肽发生移码和提前终止。

.0017 丙酮酸脱氢酶 E1-α 缺乏
PDHA1、ARG10PRO

Takakubo 等人在患有丙酮酸脱氢酶 E1-α 缺乏症（PDHAD; 312170）的 10 个月大雄性中进行了研究（1995）在 PDHA1 基因的线粒体靶向序列中发现了 134G-C 颠换，导致 arg10 变为 pro（R10P）取代。培养的皮肤成纤维细胞显示 PDH 复合物活性为正常对照平均值的 28%，PDHA1 活性为正常对照平均值的 23%。使用嵌合构建体进行实验，其中正常和突变的 PDHA1 靶向序列连接到线粒体基质蛋白鸟氨酸转氨甲酰酶（OTC; 300461），在无细胞翻译系统中合成，并在体外比较正常和突变蛋白的线粒体输入。高久保等人（1995）发现突变序列靶向的 OTC 以降低的速率易位到线粒体基质中。这种突变也存在于受影响的兄弟和轻度受影响的母亲中。高久保等人（1995）指出，据他们所知，这是线粒体靶向序列中氨基酸取代导致人类遗传疾病的第一份报告。

.0018 丙酮酸脱氢酶 E1-α 缺乏
PDHA1、13-BP INS、EX10

Otero 等人在一名患有轻微畸形特征、发育迟缓、婴儿痉挛以及血液和脑脊液乳酸水平升高（与 E1-α 缺乏症一致）的女婴中（PDHAD；312170）（1995）在 PDHA1 基因的外显子 10 中发现了一个 13 bp 的插入突变。

.0019 丙酮酸脱氢酶 E1-α 缺乏
PDHA1、36-BP INS、EX10

德梅尔莱尔等人（1998）在一名 3 岁男孩中发现 PDHA1 基因的外显子 10 中插入了 36 bp，这是导致 PDH 缺陷（PDHAD; 312170）的原因，而矛盾的是，在他受影响更严重的妹妹中也是如此。

.0020 丙酮酸脱氢酶 E1-α 缺乏
PDHA1、ARG288HIS

Lissens 等人在一名患有丙酮酸脱氢酶 E1-α 缺乏症（PDHAD; 312170）的 13 岁女孩中（1999）在 E1-α 基因的外显子 9 中发现了 arg288 到 his（R288H）的取代。父母无法参加学习。成纤维细胞 DNA 的 X 失活研究表明，该患者的失活模式几乎完全扭曲。

.0021 丙酮酸脱氢酶 E1-α 缺乏
PDHA1、12-BP DUP、EX11

Lissens 等人在一名患有丙酮酸脱氢酶 E1-α 缺乏症（PDHAD; 312170）的女性患者中（1999）在 PDHA1 基因的外显子 11 中的核苷酸 1263 后鉴定出一个 12 bp 的插入，该插入是由核苷酸 1252 至 1263 的重复造成的。该插入符合读码框，并预测 C-氨基酸 383 至 386 的重复。蛋白质的末端。对患者健康母亲和兄弟的外显子 11 进行直接测序，结果显示不存在重复。对患者白细胞 DNA 的 X 失活研究显示出几乎完全扭曲的失活模式。

.0022 移至 300502.0008

.0023 丙酮酸脱氢酶 E1-α 缺乏
PDHA1、LEU216PHE

Naito 等人在一名患有硫胺素反应性丙酮酸脱氢酶 E1-α 缺乏症（PDHAD; 312170）的男性患者中（2002）鉴定了 PDHA1 基因外显子 7 中的 648A-C 颠换，导致焦磷酸硫胺素结合区域内 leu216 替换为 phe（L216F）。患者的母亲是该突变的杂合子。

.0024 丙酮酸脱氢酶 E1-α 缺乏
PDHA1、HIS367LEU

在一对患有丙酮酸脱氢酶 E1-α 缺陷（PDHAD；312170）的雌性同卵双胞胎中，Horga 等人（2019）鉴定了 PDHA1 基因外显子 11 中 c.1100A-T 颠换（c.1100A-T, NM_000284.3）的杂合性，导致 his367 到 leu（H367L）取代。该突变经全外显子组测序鉴定并经桑格测序证实，在父母中不存在，并且在 ExAC 中未报告。该突变位于E1-α蛋白的C端区域附近，结构分析表明该突变影响C端的构象及其与E1-β的相互作用。两名同胞的成纤维细胞中 PDC 活性均降低，患者成纤维细胞中 E1-α 的免疫细胞化学染色显示染色减少。