发育性脑病和癫痫性脑病 91； DEE91

癫痫性脑病，婴儿期或幼儿期，1； IECEE1

有证据表明发育性癫痫性脑病 91（DEE91） 是由染色体 4q24 上 PPP3CA 基因（114105） 的杂合突变引起的。

PPP3CA 基因的杂合突变还可导致关节弯曲、腭裂、颅缝早闭和智力发育受损（ACCIID; 618265）。

▼ 说明

发育性癫痫性脑病 91（DEE91） 的特点是婴儿期明显的精神运动发育迟缓，导致智力发育严重至极重度受损，言语能力差或缺失。大多数患者从未实现孤立行走。患者通常会在生命的最初几周到几年内出现难治性多灶性癫痫发作，有些可能会出现发育退化。其他特征，例如张力减退和皮质视力障碍，变化更大（Myers 等人，2017 年总结）。

有关 DEE 遗传异质性的讨论，请参阅 308350。

▼ 临床特征

迈尔斯等人（2017） 报告了 6 名无关的癫痫性脑病患者，患有严重至极重度智力障碍，言语能力差或缺失。患者年龄从 5 岁到 22 岁不等，属于不同种族（例如欧洲人、德系犹太人、巴基斯坦人）。所有患者在出生至 2 岁时均出现明显的精神运动发育迟缓。 5 名患者在 6 周至 4 岁时出现癫痫发作；第六名患者脑电图异常，在没有明显癫痫发作的情况下出现多灶性癫痫样放电。癫痫发作类型多种多样，包括局灶性、痉挛、强直、肌阵挛、强直-阵挛、失神和失张力。 4 名儿童的癫痫发作对药物治疗无效，1 名癫痫相对较轻的患者在 16 岁时癫痫发作得到缓解。脑电图显示多灶性放电，3例患者出现高度节律失常。 3名患者出现发育退化； 2 人有自闭症特征，数人有行为异常。 4 名患者无法行走，1 名患者行走时步态不稳。其他可变特征包括张力减退、异常运动、痉挛、畸形面部特征（例如距离过远、足足和皮质视觉障碍）。两名患者有饲管。 3 名患者的脑成像正常，但其他患者显示轻度非特异性异常，包括脑萎缩、髓鞘形成延迟和白质变化。

▼ 遗传

Myers等报道的DEE91患者PPP3CA基因杂合突变（2017）从头开始。 Mizuguchi 等人报道的 DEE91 患者中 PPP3CA 的 3 个杂合突变中有两个（2018）被证实是从头发生的。

▼ 分子遗传学

在 6 名不相关的 DEE91 患者中，Myers 等人（2017） 在 PPP3CA 基因（114105.0001-114105.0005） 中发现了 5 个不同的从头杂合突变。这些患者是从几个大型孤立的神经发育或癫痫患者队列中确定的（参见 EuroEPINOMICS-RES Consortium 等人，2014 年和 Zhu 等人，2015 年）；这些突变是通过外显子组测序发现的，并通过桑格测序证实。有1个无义突变和4个错义突变，其中3个发生在催化结构域。没有进行变异的功能研究和患者细胞的研究。然而，迈尔斯等人（2017） 指出，钙调神经磷酸酶是神经末梢突触小泡再循环的关键调节因子，并与 DNM1 相互作用，表明这一过程的破坏可能导致早发性癫痫和神经发育异常。在接受研究的 4,760 名患有神经发育障碍的先证者中发现了其中 5 人。

Mizuguchi 等人通过对最初被诊断为 West 综合征的 DEE91 患者进行全外显子组测序（2018） 鉴定了催化结构域中的 3 个错义突变和 PPP3CA 基因中的移码突变（114105.0006） 的杂合性。通过桑格测序证实了突变；除一名患者外，所有患者的父母双方均可参加研究，并且发现突变是新生的。使用酵母模型，突变被证明在功能上无效（功能丧失突变）。