肌病、乳酸中毒和铁粒细胞性贫血 2； MLASA2

有证据表明肌病、乳酸性酸中毒和铁粒幼细胞贫血 2（MLASA2） 是由染色体 12p11 上 YARS2 基因（610957） 的纯合突变引起的。

▼ 说明

肌病、乳酸性酸中毒和铁粒幼细胞贫血 2 是一种线粒体呼吸链的常染色体隐性遗传疾病。该疾病表现出明显的表型变异：一些患者从婴儿期起就患有严重的多系统疾病，包括心肌病和呼吸功能不全，导致过早死亡，而其他患者则在生命的第二个或第三个十年出现铁粒幼细胞贫血和轻度肌无力（Riley 等人总结）等，2013）。

有关 MLASA 遗传异质性的讨论，请参阅 MLASA1（600462）。

▼ 临床特征

萨萨曼等人（2002）报道了一名 34 岁的黎巴嫩裔男子（患者 E），终生有肌肉无力、运动不耐受、跑步后偶尔出现肌肉痉挛和僵硬以及肌肉细小的病史。 31岁左右，他被发现患有铁粒幼细胞性贫血。体格检查显示不对称性上睑下垂、侧视受限、肌肉萎缩、上肢近端和下肢远端肌无力以及反射消失。血清乳酸升高。肌肉活检显示红色纤维参差不齐，线粒体呼吸链活性普遍存在严重缺陷，免疫印迹分析评估线粒体 DNA 编码的 COX 亚基减少。肌肉活检的电子显微镜显示异常线粒体在肌膜下积聚，许多具有晶状包涵体。对具有患者细胞核和对照线粒体的细胞杂种细胞的研究表明，缺陷源于细胞核；此外，线粒体基因突变也被排除。患者来源的肌管显示线粒体翻译缺陷，而成肌细胞中的线粒体翻译与对照相似。萨萨曼等人（2002） 得出结论，该患者的核编码和发育调节基因存在缺陷，该基因对骨骼肌线粒体翻译很重要。没有类似疾病的家族史。

莱利等人（2010） 报道了 2 名同胞，由黎巴嫩近亲父母出生，患有 MLASA2。两人都在婴儿期出现了输血依赖性铁粒幼细胞贫血，随后在儿童期出现进行性嗜睡、肌肉无力和运动不耐受，并与持续性乳酸血症相关。 17岁时，先证者开始依赖轮椅，并出现呼吸功能不全，需要通气。两人在青少年时期都患有吞咽困难，需要肠内营养。先证者患有肥厚性心肌病，而他受影响的妹妹并未发现这种情况。两名患者的认知功能均保持正常。先证者的骨骼肌活检显示肌膜下线粒体聚集、一些参差不齐的红色纤维以及细胞色素氧化酶染色减少。另一位来自无关近亲家庭的黎巴嫩患者也患有类似的疾病，此外还伴有运动里程碑延迟以及随后在 7 岁时出现贫血。尽管没有输血，她仍然能够行走，并且在 24 岁时仅表现出轻度骨骼肌病和轻度肌无力。莱利等人（2013） 报告了 Riley 等人报告的同胞的后续行动（2010）。哥哥在 18 岁时因呼吸衰竭去世，而妹妹的临床特征则出现了一些改善。

沙尼等人（2013） 报道了一名患有 MLASA2 的男孩，其父母是无关的黎巴嫩人。 1岁时诊断出贫血；随后 5 岁时的骨髓分析显示有环状铁粒幼细胞。他在 11 岁时患上了输血依赖性贫血。其他特征包括乳酸性酸中毒、生长障碍、肥厚性心肌病和严重肌病，导致呼吸衰竭。沙尼等人（2013）回顾了 5 例报道的 MLASA2 和 YARS2 突变患者，并指出了胃肠道和喂养困难、需要机械通气的呼吸衰竭和心肌病的特征。

莱利等人（2013） 报道了另外 3 名经基因分析证实患有 MLASA2 的患者。两名无关的黎巴嫩裔患者均为 P52L 突变（610957.0001） 纯合子，但具有明显不同的表型。一名女孩在 8 周岁时因感染性疾病出现低血压休克，并被发现有左心室肥厚、肝肿大伴转氨酶升高和凝血病、乳酸性酸中毒和铁粒幼细胞贫血。 3个月大时，她因心肺衰竭去世。第二名患者在 23 岁时被发现患有铁粒幼细胞贫血。她还患有脊柱侧凸和轻度限制性肺部缺陷，但没有其他异常。第二名患者的妹妹因铁粒幼细胞贫血输血而死于铁超负荷引起的肝硬化。

中岛等人（2014） 报告了 2 名兄弟姐妹，其父母是土耳其近亲所生，患有严重的致命性 MLASA2。在出生第四天，先证者因乳酸代谢性酸中毒而出现进食不良和呼吸急促。几周后，他出现贫血和反复代谢失代偿，包括乳酸性酸中毒、酮症和高氨血症。 2个月大时，他表现出轴向肌张力低下，脑部MRI显示胼胝体变薄。他还患有心脏肥大和近端肾小管病变的证据。 3个月大时，他因心肺骤停而去世。该患者受影响的同胞在经历了类似的临床过程后，于 2 天后死亡。

▼ 生化特征

Riley 等人在从肌病、乳酸性酸中毒和铁粒幼细胞性贫血患者中分离出的骨骼肌细胞中（2010） 证明线粒体呼吸复合物 I、III 和 IV 的活性较低，而核编码复合物 II 的水平正常或增加。在成纤维细胞中没有观察到这些变化。通过免疫印迹证实了骨骼肌酶缺乏，免疫印迹也显示复合物 V 增加。

▼ 遗传

MLASA2 是一种常染色体隐性遗传疾病（Riley 等人，2010）。

▼ 诊断

沙尼等人（2013） 建议对具有 MLASA 特征的患者进行评估应包括对 YARS2 基因以及在 MLASA1（600462） 中突变的 PUS1 基因（608109） 进行直接序列分析，以防止需要进行侵入性肌肉活检。

▼ 分子遗传学

Riley 等人通过全基因组连锁分析，然后使用 MLASA2 对 2 个近亲黎巴嫩家族进行候选基因测序（2010） 鉴定出 YARS2 基因中的纯合突变（F52L; 610957.0001）。体外功能表达测定表明，突变型 YARS2 蛋白的催化效率总体损失了 9 倍。研究结果表明，该突变导致氨酰化效率降低，导致线粒体蛋白质合成缺陷，随后线粒体呼吸活性受损。

Shahni 等人通过对一名患有 MLASA2 的黎巴嫩男孩的 YARS2 基因进行直接序列分析，（2013） 鉴定了先前鉴定的 F52L 突变的纯合性。男孩的父母之间的亲属关系未知，他们的突变是杂合的，这与 F52L 是黎巴嫩始祖突变的假设一致。

Sasarman 等人之前报道称，一名黎巴嫩男子患有 MLASA2（2002），萨萨曼等人（2012） 鉴定出 YARS2 基因中的纯合错义突变（G46D; 610957.0002）。免疫印迹分析显示，患者来源的成肌细胞和肌管中 YARS2 蛋白的水平无法检测到。野生型 YARS2 的表达挽救了患者来源的成肌细胞和肌管中的线粒体翻译缺陷。对照肌管中存在的 YARS2 水平约为对照成肌细胞的两倍，表明随着肌肉分化的进展，对 YARS2 的需求增加。

莱利等人（2013） 在 12 名患有肌病、乳酸性酸中毒和铁粒幼细胞性贫血的无关患者中，有 3 名（25%） 接受了 YARS2 基因的直接桑格测序，发现了纯合或复合杂合的 YARS2 突变（610957.0001; 610957.0003-610957.0004）。即使在具有相同纯合突变（F52L；610957.0001）的患者中，也存在明显的表型变异，Riley 等人（2013）假设可能是由不同背景线粒体单倍群造成的。受影响最严重的个体在 3 个月时死于心肺衰竭，而表型最轻微的患者在 23 岁时出现轻度非输血依赖性铁粒幼细胞贫血。与成纤维细胞相比，患者来源的肌肉细胞表现出更严重的线粒体呼吸链缺陷，表明肌肉组织对 YARS2 功能的需求增加。

Nakajima 等人在 2 名土耳其近亲父母出生的同胞中，患有严重的 MLASA2 疾病，导致 2 天零 3 个月大时死亡（2014） 在 YARS2 高度保守的 S4 样反密码子结合域中发现了纯合错义突变（S435G; 610957.0005）。该突变是通过全外显子组测序发现并经桑格测序证实的，与家族中的疾病分离。没有对该变体进行功能研究。