ALF 转录延伸因子 4； AF4

AF4/FMR2 家族，成员 4
来自染色体 5q31 的 ALL1 融合基因； AF5Q31

HGNC 批准的基因符号：AFF4

细胞遗传学位置：5q31.1 基因组坐标（GRCh38）：5:132,875,395-132,963,634（来自 NCBI）

▼ 说明

AFF4 基因编码的支架蛋白是超级伸长复合体（SEC）的核心成分，参与胚胎发生过程中的转录调控（Izumi 等人总结，2015）。

▼ 克隆与表达

具有 MLL 基因（159555）重排的婴儿急性淋巴细胞白血病（ALL）的特点是早期前 B 表型和治疗效果不佳。泷等人（1999）研究了一名被诊断为 ALL 的 4 个月大的女孩。白血病细胞的细胞遗传学特征为ins（5;11）（q31;q13q23）, i（17q）。通过分子研究，Taki 等人（1999）鉴定出 5q31 上的一个基因作为 MLL 基因的融合伴侣。 AF5q31 基因（GenBank AF197927），被称为“来自 5q31 的 ALL1 融合基因伴侣”，编码1,163个氨基酸的蛋白质，位于5q31细胞因子簇区域附近，包含至少16个外显子。 AF5q31基因在胎儿心脏、肺和大脑中表达水平较高，在胎儿肝脏中表达水平较低，但在成人中这些组织中的表达量降低。 AF5q31 蛋白与 AF4 相关蛋白同源，包括 AF4（159557）、LAF4（601464）和 FMR2（309548）。 AF5q31和AF4蛋白有3个同源区域，包括AF4的反式激活结构域，AF5q31的断点位于与AF4的反式激活结构域同源的区域内。此外，具有 MLL-AF5q31 融合转录本的患者的临床特征（以早期 pre-B 表型和不良预后为特征）与具有 MLL-AF4 嵌合转录本的患者相似。泷等人（1999）表明这些发现可能表明 AF5q31 和 AF4 定义了一个特别参与 11q23 相关 ALL 发病机制的新家族。

通过 Northern blot 分析，Urano 等人（2005）在成年小鼠睾丸中检测到 Af5q31 高表达，而在其他几种成年小鼠组织中表达水平较低。小鼠睾丸的免疫组织化学分析显示，Af5q31 在支持细胞中优先表达，在生殖细胞中表达较弱，在间质细胞中几乎不表达。

▼ 测绘

泷等人（1999）确定 AFF4 基因定位于染色体 5q31。

▼ 基因功能

泉等人（2015）发现 SEC、粘连蛋白和磷酸化 RNA 聚合酶 II（RNAP2）之间存在直接相互作用。

▼ 分子遗传学

Izumi 等人在 3 名患有认知障碍、面容粗糙、心脏缺陷、肥胖、肺部受累、身材矮小和骨骼发育不良的无关儿童中（CHOPS; 616368）（2015）在 AFF4 基因（604417.0001-604417.0003）中鉴定出 3 个不同的从头杂合错义突变，所有这些突变都影响 ALF 同源结构域中的保守残基。这些突变是通过全外显子组测序发现的。体外功能表达研究表明，与野生型相比，所有突变均导致泛素 E3 连接酶 SIAH1（602212）对 AFF4 的降解减少。所有 3 个患者细胞系均显示 MYC（190080）上调，2 个患者细胞系显示 JUN（165160）上调，这两个细胞系都是 AFF4 的直接转录靶标。患者细胞系的转录组分析显示多个基因上调，与功能获得效应一致，并且基因调控的总体变化与在 Cornelia de Lange 综合征患者中观察到的相似（参见例如 CDLS1, 122470）。染色质免疫沉淀分析显示 CDLS 和 CHOPS 中 RNA 调节与暂停 RNAP2 的染色质结合水平之间存在相关性。

▼ 动物模型

乌拉诺等人（2005）发现，根据孟德尔比率，Af5q31 缺失导致 Af5q31 -/- 小鼠新生儿相对于野生型和杂合新生儿减少 55%。此外，71% 的 Af5q31 -/- 新生儿早在产后 12 至 24 小时内就死亡。组织化学分析表明，Af5q31 -/-新生儿的致死率至少部分是由肺泡严重萎缩引起的。妊娠期间的分析表明，Af5q31 对于胚胎发育很重要。 Af5q31 -/- 雄性由于精子发生失败而不育，而雌性则具有生育能力。 Af5q31 通过调节支持细胞中睾丸特异性基因的表达来调节精子发生。 TUNEL 测定表明，Af5q31 对于生殖细胞的分化和存活至关重要，因此，Af5q31 的缺失会导致 Af5q31 -/- 小鼠的生殖细胞凋亡。

▼ 等位基因变异体（3 个选定示例）：

.0001 斩波综合症
AFF4、THR254ALA

在一名患有认知障碍、面容粗糙、心脏缺陷、肥胖、肺部受累、身材矮小和骨骼发育不良的男孩中（CHOPS; 616368），Izumi 等人（2015）鉴定了 AFF4 基因中的从头杂合 c.760A-G 转变，导致 ALF 同源结构域中高度保守的残基处发生 thr254 至 ala（T254A）取代。该突变是通过全外显子组测序发现并经桑格测序证实的，但在内部对照中并未发现。

.0002 斩波综合征
AFF4、THR254SER

Izumi 等人在一名患有认知障碍、面容粗糙、心脏缺陷、肥胖、肺部受累、身材矮小和骨骼发育不良的女孩中（CHOPS; 616368）（2015）鉴定了 AFF4 基因中的从头杂合性 c.761C-G 颠换，导致 ALF 同源结构域中高度保守的残基发生 thr254 到 Ser（T254S）的取代。该突变是通过全外显子组测序发现并经桑格测序证实的，但在内部对照中并未发现。

.0003 斩波综合征
AFF4、ARG258TRP

在一名患有认知障碍、面容粗糙、心脏缺陷、肥胖、肺部受累、身材矮小和骨骼发育不良的女孩中（CHOPS; 616368），Izumi 等人（2015）鉴定了 AFF4 基因中的从头杂合 c.772C-T 转换，导致 ALF 同源结构域中高度保守的残基处的 arg258 至 trp（R258W）取代。该突变是通过全外显子组测序发现并经桑格测序证实的，但在内部对照中并未发现。