RALBP1 相关 EPS 结构域蛋白 1; REPS1

HGNC 批准的基因符号：REPS1

细胞遗传学位置：6q24.1 基因组坐标（GRCh38）：6:138,903,493-138,988,253（来自 NCBI）

▼ 说明

REPS1 基因编码参与内吞作用和囊泡转移的蛋白质（Drecourt 等人总结，2018）。

▼ 克隆与表达

Xu 等人通过对从人胎儿脑 cDNA 文库中获得的克隆进行大规模测序，然后进行数据库分析（2001）鉴定了小鼠 Reps1 的人类直系同源物。推导的 744 个氨基酸的 REPS1 蛋白的计算分子量为 85 kD。它具有一个包含 2 个 EF 手基序的中央 EPS15（600051）同源（EH）结构域，后面是 2 个富含脯氨酸的基序。小鼠和人类 REPS1 具有 83% 的氨基酸同一性。 Northern 印迹分析检测到，在所有 16 个受检查的人体组织中，大约 2.8 kb REPS1 转录物的表达存在差异，其中心脏和睾丸中的表达最高。

库利斯等人（2002）表明，荧光标记的小鼠 Reps1 与大鼠 Rab11fip2（608599）共定位于转染 NIH3T3 细胞核周区域的核内体回收处。

▼ 基因功能

通过酵母 2 杂交和突变分析，Cullis 等人（2002）表明小鼠 Reps1 的分离 EH 结构域与大鼠 Rab11fip2 的 NPF 基序相互作用。这两种蛋白似乎共同发挥作用，抑制 Egf 受体（EGFR; 131550）的再循环，但不抑制转铁蛋白受体（TFRC; 190010）的再循环。 Reps1 和 Rab11fip2 还与主要网格蛋白接头复合物 AP2 的 α-adaptin（AP2A1; 601026）亚基共沉淀。

▼ 基因结构

徐等人（2001）确定 REPS1 基因包含 20 个外显子，跨度超过 44 kb。

▼ 测绘

通过基因组序列分析，Xu 等人（2001）将 REPS1 基因定位到染色体 6q23.1-q24.1。

▼ 分子遗传学

Drecourt 等人在 2 名姐妹中发现，她们的父母无血缘关系，患有神经退行性病变并伴有脑铁积累 7（NBIA7；617916）（2018）鉴定了 REPS1 基因中的复合杂合错义突变（V78L，614825.0001 和 A113E，614825.0002）。两种突变均发生在 EH1 结构域，这是一个与 RALBP1（605801）相互作用形成内体回收区室的保守区域。这些变异是通过外显子组测序发现的，并通过桑格测序证实，与家族中的疾病分开。与对照相比，与铁一起孵育时，患者成纤维细胞的细胞铁含量显着增加（10 至 30 倍的变化），并且野生型 RESP1 能够将铁含量恢复到对照水平。为了响应高铁，患者细胞的转铁蛋白受体（TFRC; 190010） mRNA 水平出现正常且适当的降低，但患者细胞中 TFRC 的量并未减少，这表明 TFRC 的翻译后溶酶体降解受损。与对照组相比，患者细胞的转铁蛋白（190000）和 TFRC 转移和回收受损，在表面和核周区域聚集，以及溶酶体异常增大。患者细胞还表现出 TFRC 棕榈酰化减少，这是调节 TFRC 内吞作用所必需的。添加抗疟药青蒿酯可挽救异常的 TFRC 棕榈酰化并降低培养的患者成纤维细胞中的铁含量。由于其他 NBIA 相关基因的突变，在对 NBIA 患者细胞的研究中也观察到了类似的结果。德雷库特等人（2018）的结论是，某些形式的 NBIA 是由内体循环缺陷引起的，应被视为细胞转移障碍。

▼ 等位基因变异体（2 个选定示例）：

.0001 神经退行性伴脑铁积累 7（1 个家族）
REPS1，VAL78LEU

Drecourt 等人在 2 名姐妹中发现，她们的父母无血缘关系，患有神经退行性病变并伴有脑铁积累 7（NBIA7；617916）（2018）鉴定了 REPS1 基因中的复合杂合错义突变：c.232G-C 颠换（c.232G-C，NM_001286611.1），导致 val78-to-leu（V78L）取代，以及 c.338C - 颠换，导致 ala113-to-glu（A113E；614825.0002）取代。两种突变均发生在 EH1 结构域，这是一个与 RALBP1（605801）相互作用形成内体回收区室的保守区域。这些变异是通过外显子组测序发现的，并通过桑格测序证实，与家族中的疾病分开。在 dbSNP、外显子组测序项目（ESP）或 ExAC 数据库中均未发现 V78L 变体，而 A113E 在所有 3 个数据库中的发现频率较低（ExAC 中为 0.011%，ESP 中为 0.0001）。在 200 条对照染色体中未发现这两种变体。免疫印迹分析检测到患者成纤维细胞中存在少量 REPS1。

.0002 神经退行性伴脑铁积累 7（1 个家族）
RESP1，ALA113GLU（rs201191394）

讨论 RESP1 基因中的 c.338C-A 颠换（c.338C-A，NM_001286611.1），导致 ala113-to-glu（A113E）取代，这种取代在 2 名患有神经变性的姐妹中以复合杂合状态发现脑铁积累 7（NBIA7；617916），Drecourt 等人（2018），参见 614825.0001。