洛里-伍德综合症; LWS

多发性骨骺发育不良，伴有小头畸形和视网膜营养不良

有证据表明 Lowry-Wood 综合征（LWS）是由 RNU4ATAC 基因（601428）的纯合或复合杂合突变引起，该基因编码 U12 的小核 RNA（snRNA）成分（RNU12; 620204）依赖性（次要）剪接体，位于染色体 2q14 上。

▼ 说明

Lowry-Wood 综合征（LWS）的特点是多发性骨骺发育不良和小头畸形。患者表现出宫内生长迟缓和身材矮小，以及发育迟缓和智力障碍。据报道，一些患者出现视网膜变性（Farach et al., 2018；Shelihan et al., 2018）。

小头骨发育不良型原始侏儒症I型（MOPD1；210710）和Roifman综合征（RFMN；616651）的特征与Lowry-Wood综合征的特征重叠，也是由RNU4ATAC基因的双等位基因突变引起的。

▼ 临床特征

Lowry 和 Wood（1975）描述了两兄弟的骨骺发育不良、小头畸形和眼球震颤。放射学发现包括小且不规则的骨骺、方形髂骨和扁平的髋臼。兄弟俩都“不适合约会”。宝贝们。哥哥有轻度弱智。两个男孩在幼儿期的免疫球蛋白水平都较低，到 4 岁时逐渐恢复到正常范围。洛瑞等人（1989）提供了关于这些兄弟的后续信息。他们在17.75岁和15.75岁的时候进行了复查。两人的肘部伸展都受到限制，弟弟双侧桡骨头脱位。哥哥出现了色素性视网膜炎的典型变化。弟弟也患有视网膜色素变性，尽管他没有像哥哥那样得到充分的研究（Lowry，1993）。

内文等人（1986）描述受影响的兄弟姐妹患有身材矮小、小头畸形、智力低下和多发性骨骺发育不良。他们没有眼球震颤。内文等人（1986）的结论是常染色体隐性遗传是可能的。汉肯森等人（1989）描述了一对患有骨骺发育不良和小头畸形的兄妹。他们没有智力障碍或眼球震颤。

布鲁内蒂-皮耶里等人（2003）描述了一名患有小头畸形和多发性骨骺发育不良的患者，但没有其他特征，表明患有轻度的 Lowry-Wood 综合征。软骨寡聚基质蛋白基因（600310）的分子分析未发现突变。

马格纳尼等人（2009）描述了一名 17 岁男孩，其表现出与 Lowry-Wood 综合征一致的临床特征，包括小头畸形、身材矮小、多发性骨骺发育不良、绦虫视网膜变性和智力低下。还存在双侧肘部伸展受限、膝外翻和髋关节脱位。 X光片显示由于缺乏桡骨头而导致桡骨脱位，双侧髌骨脱位，多发性骨骺发育不良（股骨近端骨骺更为严重），以及双髋脱位伴严重发育不良。常规核型分析正常；通过基于阵列的竞争性基因组杂交进行的分子核型分析显示，拷贝数变异可能是良性的。马格纳尼等人（2009）认为，桡骨头严重发育不全或发育不全以及多关节脱位（肘部、髋部和膝盖，包括髌骨）可能是 Lowry-Wood 综合征的其他症状。舍利汉等人（2018）重新研究了 Magnani 等人最初报道的患者（2009）并观察到黄昏时视力恶化，精细灵活性和行走能力进一步下降，以及胸椎侧凸的进展。

法拉赫等人（2018）研究了 3 名患有 LWS 和 RNU4ATAC 基因双等位基因突变的患者，其中包括一名 10.75 岁女孩（患者 1）、一名无关的 14 岁男孩（患者 2）和他 15 岁的妹妹（病人3）。患者 1 是一对被收养的双胞胎，出生时表现出小头畸形和身材矮小，以及自动闭合的房间隔缺损。她言语迟缓，运动发育迟缓。 10.75 岁时，她身材矮小，患有严重的小头畸形，影像学结果显示多发性骨骺发育不良（MED）、中指骨发育不全的短指和第五指短指。其他特征包括轻度智力障碍、蛛网膜囊肿、近视和色素性视网膜炎，表现为夜视缺失、周边视力丧失和视网膜色素聚集。免疫学评估显示 IgG 和 IgM 水平较低，没有明显的临床免疫缺陷。患者 2 和 3 因小头畸形、智力障碍和 MED 被诊断为 LWS。两人均身材矮小，第五指短指畸形，双侧肘部挛缩，双侧股骨头脱位。此外，弟弟患有脊柱侧弯和髋内翻，而妹妹则患有轻度右膝挛缩和髋外翻。他们似乎有正常的免疫系统和正常的视力，但没有接受正式的测试。所有 3 名患者都有相似的面部畸形，包括倾斜的前额、突出的鼻子和丰满的嘴唇。

▼ 遗传

Lowry 和 Wood（1975）以及 Nevin 等人报道了 LWS 在家庭中的遗传模式（1986）与常染色体隐性遗传一致。

▼ 分子遗传学

Farach 等人在一名患有 Lowry-Wood 综合征的 10.75 岁女孩（患者 1）中进行了研究，此前的外显子组测序并未显示该患者的情况（2018）对 RNU4ATAC 基因进行了测序，并鉴定了 2 个突变的复合杂合性（601428.0001 和 601428.0016）。在类似受影响的兄弟姐妹（患者 2 和 3）中，作者鉴定了 RNU4ATAC 中另外 2 个突变（601428.0004 和 601428.0017）的复合杂合性。法拉赫等人（2018）指出，I 型小头骨发育不良性原始侏儒症（MOPD1; 210710）和 Roifman 综合征（RFMN; 616651）在临床上被认为与 LWS 不同，尽管这 3 种疾病具有重叠的特征，但也是由 RNU4ATAC 中的双等位基因突变引起的基因。由于一些患者可能表现出表型重叠，并且不能明确符合特定的诊断，因此作者建议，对于骨骺发育不良合并智力障碍、小头畸形、免疫缺陷和/或视网膜异常的未确诊患者，应考虑进行靶向 RNU4ATAC 测序。

一名 19 岁 LWS 患者（患者 1）最初由 Brunetti-Pieri 等人描述（2003），Shelihan 等人（2018）进行了全外显子组测序（WES），但未能揭示合理的候选变异。根据 Farach 等人的报告（2018），对 WES 数据的重新分析确定了 RNU4ATAC 基因致病性变异的复合杂合性（601428.0018 和 601428.0019）。 Magnani 等人最初报道了一名患有 LWS 的 28 岁男性（患者 2）（2009），WES 最初没有取得成果，重新分析还揭示了 RNU4ATAC 的变异（601428.0020 和 601428.0021）。