宏 H2A.1 组蛋白； 宏2A1

H2A 组蛋白家族，成员 Y； H2AFY
宏 H2A
宏 H2A1
MH2A1

HGNC 批准的基因符号：MACROH2A1

细胞遗传学位置：5q31.1 基因组坐标（GRCh38）：5:135,334,381-135,399,887（来自 NCBI）

▼ 说明

组蛋白包裹 DNA 形成核小体颗粒，从而压缩真核基因组。每个核小体核心颗粒均由八聚体包裹的 DNA 组成，八聚体含有 2 个高度保守的组蛋白 H2A（见 613499）、H2B（见 609904）、H3（见 602810）和 H4（见 602822）分子。 H1 组蛋白（参见 142709）占据核小体之间的连接 DNA。典型组蛋白基因聚集在重复序列中，它们的转录与 DNA 复制紧密结合。相比之下，非经典变体组蛋白基因在基因组中单独发现，组成型表达，并编码初级氨基酸序列与其经典旁系同源物不同的组蛋白。与主要在基因组包装和基因调控中发挥作用的规范组蛋白不同，变异组蛋白在 DNA 修复、减数分裂重组、染色体分离、转录起始和终止、性染色体浓缩和精子染色质包装中发挥作用。 H2AFY 是 H2A 家族的变体组蛋白（Talbert 和 Henikoff 评论，2010）。

有关组蛋白、组蛋白基因簇和 H2A 组蛋白家族的更多背景信息，请参见 HIST1H2AA（613499）。

▼ 克隆与表达

Pehrson 和 Fried（1992）从大鼠肝脏核小体中纯化了 MacroH2A 蛋白，并从大鼠肝脏 cDNA 文库中克隆了 MacroH2A1.1。推导的 367 个氨基酸的蛋白质具有 N 端 H2A 样区域和中央亮氨酸拉链样序列。 Pehrson 和 Fried（1992）还鉴定了一个假定的 MacroH2A1 剪接变体。他们估计大鼠肝脏中每 30 个核小体就有 1 个 MacroH2A。

佩尔森等人（1997）克隆了大鼠 MacroH2A1 的一个变体，他们将其称为 MacroH2A1.2。 MacroH2A1.2 蛋白与 MacroH2A1.1 的不同之处在于非组蛋白区域的单个片段。

通过对从脐带血 CD34（142230）阳性造血干/祖细胞获得的 cDNA 进行测序，Mao 等人（1998）鉴定出人类 MacroH2A1.2。推导的蛋白质含有371个氨基酸。

Talbert 和 Henikoff（2010）在他们的综述中指出，H2AFY 的选择性剪接产生 2 个高度保守的变体：macroH2A1.1 和 MacroH2A1.2。两种亚型的特征都是一个组蛋白折叠结构域，后面跟着一个包含 200 多个氨基酸的 C 端非组蛋白结构域，其中包括碱性区域和宏结构域。

▼ 测绘

通过辐射混合分析，Mao 等人（1998）将 H2AFY 基因定位到染色体 5q31.3-q32。

▼ 基因功能

梅尔穆德等人（1999）指出，macroH2A1.2 积聚在成年雌性哺乳动物的失活 X 染色体上。使用免疫 RNA FISH，他们在 X 失活之前在未分化的 XX 和 XY 小鼠胚胎干（ES）细胞中观察到一个富含 MacroH2A1.2 的区域，该区域不与 Xist（314670）共定位。分化第 7 天后，含有富含 MacroH2A1.2 区域的 XY 细胞的频率下降，而 XX 细胞显示出 MacroH2A1.2 显着重新定位到失活的 X 染色体，与 Xist RNA 共定位。 MacroH2A1.2 的重新定位在 2 天内以高度同步的波形式发生。 MacroH2A1.2 在失活 X 染色体上积累的时间表明，macroH2A1.2 对于随机 X 失活的启动或遗传不是必需的。

Chakravarthy 等人使用晶体学和生化方法（2005）证明，与非洲爪蟾和小鼠 H2A 的相应区域相比，哺乳动物 MacroH2A 组蛋白结构域环 1 的差异足以影响核小体的结构和可能的功能。体外结合测定显示，形成 α/β 折叠的 MacroH2A 的非组蛋白区域结合 Hdac1（601241）和 Hdac2（605164），但不结合 Hdac3（605166）或 Suv39h1（300254）。免疫共沉淀研究表明，macroH2A 与小鼠红白血病细胞中的内源性 Hdac1 和 Hdac2 相互作用。

卡普尔等人（2010）报道组蛋白变体 MacroH2A（mH2A）抑制恶性黑色素瘤的肿瘤进展。 mH2A 亚型（通常与浓缩染色质和发育基因表达程序的微调相关的组蛋白变体）的丢失与培养物和人体组织样本中黑色素瘤细胞恶性表型的增加呈正相关。低度恶性黑色素瘤细胞中 mH2A 同种型的敲低导致体外增殖和迁移以及体内生长和转移显着增加。 mH2A 亚型的恢复表达在体外和体内挽救了这些恶性表型。卡普尔等人（2010）证明 mH2A 缺失的肿瘤促进功能至少部分是通过 CDK8 的直接转录上调介导的（603184）。抑制结直肠癌癌基因 CDK8 可抑制黑色素瘤细胞的增殖，而在 mH2A 耗尽的细胞中敲低 CDK8 可抑制 mH2A 缺失引起的增殖优势。此外，黑色素瘤患者样本中 mH2A 和 CDK8 表达水平之间存在显着的负相关。卡普尔等人（2010）得出结论，mH2A 是抑制恶性黑色素瘤发展的染色质的关键成分。

Talbert 和 Henikoff（2010）在他们的综述中指出，PARP1（173870）酶对于维持 X 失活是必需的。他们指出，macroH2A1 亚型的宏结构域会抑制 PARP1 活性。在诱导性热休克基因中，人 MacroH2A1.1 结合并抑制 PARP1，并在热休克时释放，此时 PARP1 ADP 核糖基化启动子相关组蛋白，可能促进转录。

▼ 分子遗传学

Kragesteen 等人在一名意大利妇女和她的 2 个患有轻度利本贝格综合征（LBNBG; 186550）的儿子中进行了研究（2019）发现了一个跨越 H2AFY 基因非编码第一个外显子的 8.5 kb 缺失（chr5:134,729,406-134,737,909; GRCh37），该缺失与家族中的疾病分离。作者在小鼠中使用 CRISPR-Cas9 工程，证明 H2afy 基因的启动子将前肢中的 Pitx1 增强子 Pen 与 Pitx1 隔离，而 H2afy 启动子的缺失会导致 Pen 增强子的泛肢活性导致 Pitx1 的错误表达。 Pitx1 mRNA的水平决定了小鼠表型的严重程度，作者认为这可能发生在人类Liebenberg表型中，即Pen与PITX1的线性关系越接近，手臂向腿的转变就越完整。

▼ 动物模型

佩尔森等人（2014）指出，macroH2a1 敲除小鼠没有明显的发育或生殖问题。然而，同时缺乏macroH2a1和macroH2a2的小鼠（H2AFY2；616141）表现出产前和产后生长受损，并且繁殖效率显着降低。对缺乏macroH2a1和/或macroH2a2的小鼠的胎儿和成年肝脏进行的微阵列研究表明，macroH2A组蛋白对基因表达产生很大的积极或消极影响，其中macroH2a1和macroH2a2对某些基因的表达具有协同作用，但对另一些基因的表达则相反。在成人肝脏中，影响优先涉及与脂质代谢相关的基因，包括瘦素受体（LEPR；601007）。禁食强烈影响 MacroH2A 依赖性基因调控。佩尔森等人（2014）提出，macroH2A 组蛋白会对基因表达产生适应性变化，特别是涉及肝脏的代谢。