酰基辅酶A脱氢酶，短链; ACADS

短链酰基辅酶A脱氢酶； SCAD
酰基辅酶A脱氢酶，C-2至C-3短链

HGNC 批准的基因符号：ACADS

细胞遗传学位置：12q24.31 基因组坐标（GRCh38）：12:120,725,826-120,740,008（来自 NCBI）

▼ 克隆与表达

内藤等人（1988, 1989）克隆并测序了编码人胎盘 SCAD（EC 1.3.99.2）前体的 cDNA。编码的前体长度为 412 个氨基酸。该序列包括 24 个氨基酸的前导肽部分。与属于酰基辅酶A脱氢酶基因家族的其他 4 种酶一样，SCAD 是一种四聚体线粒体黄素蛋白。它被合成为 44 kD 前体，转运到线粒体中，并通过蛋白水解加工成 41 kD 成熟形式。 SCAD和MCAD（607008）的比较显示出高度的同源性，表明这些酶是从共同的祖先基因进化而来的，属于一个基因家族。

▼ 基因结构

科里登等人（1997）确定人类 SCAD 基因长约 13 kb，包含 10 个外显子。 Kelly 和 Wood（1996）表明，小鼠中的 Acads 基因是一个紧凑的单拷贝基因，大小约为 5,000 bp。该基因由 10 个大小为 57 至 703 bp 的外显子和 9 个大小为 80 bp 至约 700 bp 的内含子组成。

▼ 测绘

通过荧光原位杂交，Corydon 等人（1997）将SCAD基因定位到12号染色体的远端，并得出结论，它是一个单拷贝基因。

▼ 基因功能

在啮齿动物中，矛盾睡眠和探索行为期间的脑电图（EEG）以 θ 振荡为特征。塔夫蒂等人（2003）表明，小鼠中短链酰基辅酶 A 脱氢酶的缺陷仅在反常睡眠期间导致 θ 频率显着减慢。他们发现 Acads 基因在参与 theta 生成的大脑区域表达，特别是海马体。对 Acads 突变小鼠的基因表达进行微阵列分析表明 Glo1（138750）过度表达，该基因编码乙二醛酶-1，该基因参与代谢副产物的解毒。对突变小鼠施用乙酰左旋肉碱（ALCAR）可以显着恢复缓慢的 theta 和 Glo1 过度表达。因此，一种未被重视的涉及脂肪酸β氧化的代谢途径也调节睡眠期间的θ振荡。

▼ 进化

科里登等人（1997）通过两种孤立的方法研究了 SCAD 和酰基辅酶 A 脱氢酶家族的其他 5 个成员之间的进化关系，这些方法给出了相似的系统发育树。

▼ 分子遗传学

内藤等人（1989）研究了突变型 SCAD 酶并培养了 3 名 SCAD 缺陷患者的成纤维细胞（201470）。 Southern 或 Northern 印迹分析没有观察到差异，表明这些细胞系的缺陷是由点突变引起的。 Naito 等人在患有 SCAD 缺陷的患者中（1989）鉴定了 ACADS 基因中 2 个突变的复合杂合性（136C-T；606885.0001 和 319C-T；606885.0002）。

在一项针对 10 名患有乙基丙二酸尿症和成纤维细胞 SCAD 缺陷的患者的研究中，Corydon 等人（2001）发现大多数携带 SCAD 基因中的 625G-A（606885.0007）和/或 511C-T（606885.0006）变异，在 14% 的普通人群中以纯合或双杂合形式发现，并发展出临床相关性SCAD 缺陷。作者建议，即使患有轻度乙基丙二酸尿症的患者也应该检测这些变异。

泰因等人（2008）报道了 10 名德系犹太人后裔儿童，其具有不同的 SCAD 缺陷表型表达。 3名患者为319C-T突变纯合子，7名患者为319C-T突变和625G-A疾病易感性多态性复合杂合子。常见的临床特征包括肌张力低下、发育迟缓、言语迟缓、肌病、嗜睡和喂养困难。在 319C-T 突变纯合子中发现了最高浓度的乙基丙二酸尿症。五个可能未受影响的父母也是 319C-T 突变和 625G-A 的复合杂合子，表明这种等位基因组合与较轻或无症状的表型相容。

Pedersen 等人在 114 名通过异常生化特征鉴定患有 SCAD 缺陷的个体中（2008）鉴定了 ACADS 基因的 29 种不同变异。小鼠肝脏线粒体的功能表达研究表明，21 种突变蛋白显示四聚体形成严重减少，而 7 种突变蛋白显示四聚体的温度依赖性生成，与野生型蛋白相比，其数量减少。形成四聚体能力下降（定义为功能丧失）的突变 SCAD 蛋白往往比野生型蛋白在伴侣复合物中保留更长时间，并最终以线粒体聚集体的形式出现（定义为功能获得）；因此，这些突变可能表现出功能丧失或功能获得效应。该患者队列的临床表型差异很大，并且没有明确的基因型/表型相关性。佩德森等人（2008）表明 ACADS 蛋白错误折叠对于该疾病的表达是必要的，但还不够。

关联待确认

苏赫雷等人（2011）报道了使用 GWAS 和非靶向代谢组学对基因型依赖性代谢表型进行的综合分析。他们鉴定了 37 个与血液代谢物浓度相关的基因位点，其中 25 个基因位点的效应大小对于 GWAS 而言异常高，并且导致每个等位基因拷贝的代谢物水平存在 10% 至 60% 的差异。这些关联为之前研究中报道的许多疾病相关关联提供了新的功能见解，包括心血管和肾脏疾病、2型糖尿病、癌症、痛风、静脉血栓栓塞和克罗恩病。苏赫雷等人（2011）发现丁酰肉碱/丙酰肉碱比率与 ACADS 基因中的 rs2066938 之间存在关联，p 值小于 4.4 x 10（-305）。

▼ 等位基因变异体（16 个选定示例）：

.0001 SCAD 缺陷
ACADS、ARG46TRP

Naito 等人在患有 SCAD 缺陷的患者（201470）中（1989, 1990）发现了复合杂合性的证据。一条染色体在 136 号核苷酸处携带 C 到 T 的转变，将 arg46 改变为 trp。有关另一个等位基因的突变，请参见 606885.0002。研究的细胞系来自 Naito 等人报道的患者（1989）。

.0002 SCAD 缺陷
ACADS，ARG107CYS

Naito 等人在患有 SCAD 缺陷的患者（201470）中（1989, 1990）鉴定了 ACADS 基因中 2 个突变的复合杂合性：319C-T 转变，导致 arg107-to-cys（R107C）取代，以及 R46W（606885.0001）。

泰因等人（2008）报道了 10 名德系犹太人后裔儿童，其具有不同的 SCAD 缺陷表型表达。 3名患者为319C-T突变纯合子，7名患者为319C-T突变和625G-A（606885.0007）疾病易感性多态性复合杂合子。常见的临床特征包括肌张力低下、发育迟缓、言语迟缓、肌病、嗜睡和喂养困难。在 319C-T 突变纯合子中发现了最高浓度的乙基丙二酸尿症。五个可能未受影响的父母也是 319C-T 突变和 625G-A 的复合杂合子，表明这种等位基因组合与较轻或无症状的表型相容。体外功能表达研究表明，319C-T突变蛋白无法形成功能性四聚体，导致酶活性完全丧失。在德系犹太人中，319C-T 的携带频率估计为每 15 人中就有 1 人，这与创始人效应一致。

.0003 SCAD 缺陷
ACADS，GLY68CYS

格雷格森等人（1998）在 2 名 SCAD 缺陷患者中描述了 3 种致病突变（通过在 COS-7 细胞中表达后缺乏酶活性来证实）（201470）。一名患者是 274G-T 和 529T-C 2 个突变的复合杂合子，分别导致 gly68 至 cys 和 trp153 至 arg 氨基酸取代。

.0004 SCAD 缺陷
ACADS，TRP153ARG

参见 606885.0003 和 Gregersen 等人（1998）。

.0005 SCAD 缺陷
ACADS，ARG359CYS

Gregersen 等人在患有 SCAD 缺陷的患者（201470）中（1998）发现 1 个等位基因中 511C-T 点突变（导致 arg147-to-trp 氨基酸取代）的复合杂合性，以及另一个等位基因中 1147C-T 突变（导致 arg359-to-cys）的复合杂合性。氨基酸取代）以及 625G-A 多态性，该多态性在 7% 的对照个体和 135 名尿液乙基丙二酸（EMA）排泄增加的患者中的 60% 中以纯合形式发现。 1147C-T 突变不存在于 98 个正常等位基因中，但在 133 名 EMA 排泄升高的患者的 3 个等位基因中检测到，与 625A-1147T 等位基因一致。

Corydon 等人在患有 SCAD 缺陷且平均智商较低的女孩中进行了研究（2001）发现 1147C-T 变化的杂合性以及 625G-A 变化的纯合性（606885.0007）。

.0006 SCAD 缺陷
ACADS，ARG147TRP

格雷格森等人（1998）发现 SCAD 基因中存在 511C-T 突变，导致正常对照和升高患者的 130 个多态性等位基因中的 13 个和 67 625G 多态性等位基因中的 15 个分别出现 arg147 到 trp（R147W）氨基酸取代。 EMA排泄；他们从未发现它与 625A 变体有关。与对照相比，患者常见 625G 等位基因中单倍型 511T-625G 的过度表达是显着的（P 小于 0.02），表明等位基因 511T-625G 与 511C-625A 一样，赋予乙基丙二酸尿症的易感性。格雷格森等人（1998）得出结论，乙基丙二酸尿症是一种常见的生化表型，是一种复杂的多因素/多基因病症，除了 SCAD 易感性等位基因的作用外，还涉及其他遗传和环境因素。

科里登等人（2001）对具有 511C-T 变化的 SCAD 蛋白进行了表达研究，发现 R147W 蛋白具有野生型活性的 69%。

.0007 SCAD 缺陷
ACADS，GLY185SER

科里登等人（2001）研究了 10 名患有乙基丙二酸尿症和成纤维细胞 SCAD 缺陷（201470）的患者，发现 SCAD 基因中存在 625G-A 变化，导致其中 9 名患者发生甘氨酸 185 至丝氨酸（G185S）替换，其中 5 名患者他们是这种变异的纯合子（3 人有额外的突变）。一名具有畸形特征和发育迟缓的患者是该突变和 511C-T（606885.0006）的杂合子，这两种突变都被称为“变异”。因为14%的总人口被发现是纯合子或双杂合子。大肠杆菌中的表达研究表明，G185S SCAD 蛋白具有野生型活性的 86%。

.0008 SCAD 缺陷
ACADS、GLY66SER

Corydon 等人在一名患有 SCAD 缺陷的女孩（201470）中发现，她在新生儿期患有肌张力低下和呼吸窘迫（2001）鉴定了 SCAD 基因中 268G-A 变化的杂合性，除了 625A 变异的纯合性之外，还导致了 gly66 到 Ser（G66S）的取代（606885.0007）。 G66S 蛋白在大肠杆菌中的表达研究显示不可检测的 SCAD 活性。

.0009 SCAD 缺陷
ACADS、3-BP DEL、310GAG

Corydon 等人在一名患有 SCAD 缺陷的男孩（201470）中发现，他在新生儿期出现肌张力低下和后来的发育迟缓（2001）在 SCAD 基因中发现了一个杂合的 3-bp 缺失（310-312delGAG），导致氨基酸 80 处的谷氨酸残基缺失。在大肠杆菌中对该等位基因的表达研究显示出不可检测的活性。该患者的 625A 等位基因（606885.0007）也是杂合的。

.0010 SCAD 缺陷
ACADS、ALA168VAL

Corydon 等人在一名患有 SCAD 缺陷的男孩（201470）中发现，该男孩在新生儿期出现肌张力低下和癫痫发作（2001）鉴定了 SCAD 基因中的杂合 575C-T 变化，导致 ala168 到 val（A168V）的取代。该患者的 973C-T 变化也是杂合的，导致 arg301 替换为 trp（606885.0011），并且 625A 变异是纯合的（606885.0007）。大肠杆菌中的表达研究揭示了 A168V 突变蛋白不可检测的 SCAD 活性。

.0011 SCAD 缺陷
ACADS、ARG301TRP

参见 606885.0010 和 Corydon 等人（2001）。 Corydon 等人在大肠杆菌中的表达研究（2001）揭示了 arg301-to-trp 突变蛋白不可检测的 SCAD 活性。

.0012 SCAD 缺陷
ACADS，SER329LEU

Corydon 等人在一名患有 SCAD 缺陷的男婴（201470）中，在 3 个月大时出现肌张力低下和发育迟缓（2001）鉴定出 SCAD 基因中的杂合 1058C-T 变化，导致 ser329 到 leu（S329L）的取代。大肠杆菌中的表达研究揭示了这种突变蛋白无法检测到的 SCAD 活性。该患者还被发现为 625A 变异杂合子（606885.0007）。

.0013 SCAD 缺陷
ACADS、ARG356TRP

在一名患有 SCAD 缺陷的女孩（201470）中，她在新生儿期出现肌张力低下和癫痫发作，Corydon 等人（2001）鉴定了 SCAD 基因中 1138C-T 变化的杂合性，导致 arg356 到 trp（R359W）取代。大肠杆菌中的表达研究揭示了这种突变蛋白无法检测到的 SCAD 活性。该患者还被发现为 625A 变异杂合子（606885.0007）。

.0014 SCAD 缺陷，轻度
ACADS、PRO55LEU

Shirao 等人在 2 名无血缘关系的日本女孩中发现了 SCAD 缺陷的生化证据（201470），但没有临床表现（2010）鉴定了 ACADS 基因突变的复合杂合性。两名女孩在外显子 2 中均携带 164C-T 转换，导致 pro55 到 leu（P55L）的替换，而 1 名女孩在外显子 9 中携带 1031A-G 转换，导致 glu344 到 gly（E344G; 606885.0015））替换，另一个女孩在外显子 3 中发生 323G-A 转换，导致 gly108 到 asp（G108D; 606880.0016）替换。 HEK293和人骨肉瘤细胞的体外功能表达研究表明，3种突变蛋白的残留酶活性均低于10%，保留在细胞的不溶性部分中，与异常聚集一致，并导致与自噬相关的线粒体碎片增加。尽管有突变 ACADS 功能障碍的功能证据，但这两个女孩在 4 岁时都没有表现出症状。白尾等人（2010）指出基因型/表型相关性尚不清楚。

.0015 SCAD 缺陷，轻度
ACADS，GLU344GLY

参见 606885.0014 和 Shirao 等人（2010）。

.0016 SCAD 缺陷，轻度
ACADS、GLY108ASP

参见 606885.0014 和 Shirao 等人（2010）。