胰岛素受体底物2; IRS2

HGNC 批准的基因符号：IRS2

细胞遗传学位置：13q34 基因组坐标（GRCh38）：13:109,752,695-109,786,583（来自 NCBI）

▼ 克隆与表达

蛋白 IRS1（147545） 充当具有 Src 同源 2 结构域的信号蛋白（SH2 蛋白）与胰岛素受体（INS; 176730）、IGF2（147470）、生长激素（GH1; 139250）、几种白细胞介素（ IL4，147780；IL9，146931；IL13，147683）和其他细胞因子。它调节基因表达并刺激有丝分裂，并似乎介导胰岛素/IGF1 刺激的葡萄糖转运。因此，纯合 Irs1 敲除小鼠存活后仅对高血压具有轻微抵抗力的发现令人惊讶。 Sun等人的发现暂时解决了这一困境（1995） 小鼠体内第二种 IRS 信号蛋白。他们从小鼠骨髓祖细胞中纯化并克隆了一个可能的候选者，由于其与 IRS1 相似，他们将其命名为 IRS2。 IRS2 和 IRS1 序列的比对表明，N 端高度保守，含有普莱克斯特林同源结构域和磷酸酪氨酸结合（PTB） 结构域，而 C 端则含有几个酪氨酸磷酸化基序，C 端保守性较差。 IRS2 在许多细胞中表达，包括纯合 IRS1 敲除小鼠的组织。孙等人（1995） 表明 IRS2 可能对于几种受体系统的信号传导至关重要。

荻原等人（1997） 用小鼠 Irs2 cDNA 筛选了人类基因组文库。他们分离出了编码全长人类 IRS2 蛋白的 cDNA。 Ogihara 等人利用免疫沉淀研究（1997）表明杆状病毒系统中表达的重组IRS2蛋白可以与14-3-3蛋白（YWHA）形成复合物。他们在 IRS2 的 PTB 结构域内发现了一个假定的 14-3-3 蛋白结合位点。

▼ 测绘

国际辐射混合测绘联盟将 IRS2 基因测绘到 13 号染色体（WI-11813）。

▼ 分子遗传学

马马雷拉等人（2000） 对 193 名意大利 II 型糖尿病患者（125853） 和 206 名对照受试者进行了 IRS2 G1057D 多态性（600797.0001） 的基因分型。他们发现了 II 型糖尿病和多态性之间存在密切关联的证据，多态性似乎以共显性的方式预防 II 型糖尿病。

劳蒂埃等人（2003） 研究了患有 II 级或 III 级肥胖的白种人肥胖女性。这些数据表明IRS2是该人群中严重肥胖和葡萄糖耐受不良的一个有影响的基因。此外，IRS2 基于基因的单倍型揭示了与胰岛素抵抗相关的 gly1057-to-asp 突变（600797.0001） 行为的异质性。这项研究是在法国南部进行的，据说那里女性病态肥胖的患病率是该国最高的。研究结果表明，IRS2 是葡萄糖稳态的潜在调节因子，并建议将 IRS2 添加到其他肥胖候选基因座中。该研究为 gly1057 至 asp 突变的潜在致病作用的异质性提供了证据，因为含有该突变的单倍型与正常和肥胖表型相关，并对胰岛素抵抗表现出不同的影响。

达方索等人（2003） 研究了 2 个意大利队列中 gly1057-to-asp（600797.0001） 和 leu647-to-val（600797.0002） IRS2 多态性的重要性，该队列包括来自拉齐奥地区的 186 名耐葡萄糖受试者和 240 名 II 型糖尿病受试者（代表性意大利中部），以及来自西西里地区（意大利南部代表）的 123 名耐葡萄糖受试者。他们的结论是，这些变异似乎不会影响胰岛素分泌和胰岛素敏感性，也不会导致 IRS2 功能的重大缺陷。

▼ 动物模型

威瑟斯等人（1998） 证明 Irs2 基因纯合缺失会导致小鼠患 II 型糖尿病。杂合子和野生型动物不受影响。作者证明了纯合 Irs2 -/- 小鼠的骨骼肌和肝脏均存在严重的胰岛素抵抗。缺乏Irs2基因座的雄性小鼠表现出多饮和多尿，但没有酮症，并死于脱水和高渗性昏迷。在雌性小鼠中观察到类似的疾病进展，但雌性小鼠很少死亡。作者得出结论，IRS2 功能障碍可能导致人类 II 型糖尿病的病理生理学。

博尼等人（1999） 表明 chico 是脊椎动物 IRS 基因家族的果蝇同源物，在控制细胞大小和生长方面发挥着重要作用。 Chico 突变体动物的大小还不到野生型果蝇的一半，因为细胞更少且更小。在嵌合动物中，奇科纯合细胞比其杂合同胞细胞生长得更慢，显示出细胞尺寸的自主减小，并形成尺寸减小的器官。尽管奇科果蝇较小，但它们的脂质水平却增加了近两倍。

如前所述，胰岛素受体底物（IRS 蛋白）介导胰岛素和胰岛素样生长因子 1（IGF1；147440） 的多效性作用，包括调节葡萄糖稳态以及细胞生长和存活。威瑟斯等人（1999） 将 2 个无效等位基因 Irs1 +/- 和 Irs2 +/- 的杂合小鼠进行杂交，并研究了具有可行基因型的小鼠的生长和葡萄糖代谢。实验表明，Irs1 和 Irs2 对于胚胎和出生后的生长至关重要，其中 Irs1 起主导作用。相比之下，Irs1 和 Irs2 都在外周碳水化合物代谢中发挥作用，但 Irs2 在 β 细胞发育和外周胰岛素抵抗补偿中起主要作用。为了确定 Igf1 受体在 β 细胞中的作用，Withers 等人（1999） 将 Igf1r（147370） 和 Irs2 无效等位基因杂合的小鼠进行杂交。结果表明，Igf1 受体通过 Irs2 信号通路促进 β 细胞的发育和存活。因此，Irs2 将外周靶组织中胰岛素的作用与胰腺 β 细胞中 Igf1 的作用结合起来。

通过研究脂肪营养不良（参见 SREBP1；184756）和肥胖（ob/ob；参见 164160）小鼠，Shimomura 等人（2000） 表明，慢性高胰岛素血症会下调 IRS2 的 mRNA，IRS2 是肝脏中胰岛素信号通路的重要组成部分，从而产生胰岛素抵抗。尽管 IRS2 缺乏，胰岛素仍会继续刺激 SREBP1c 的产生，SREBP1c 是一种激活脂肪酸合成的转录因子。胰岛素抵抗（不适当的糖异生）和胰岛素敏感性（脂肪生成升高）的结合形成了一个恶性循环，加剧了脂肪营养不良和 ob/ob 小鼠的高胰岛素血症和胰岛素抵抗。

伯克斯等人（2000） 证明 IRS2（IGF1 信号级联的一个组成部分）的缺失会导致女性不孕。缺乏 IRS2 的小鼠（Withers 等，1998）的卵巢较小，不排卵，卵泡数量减少。这些动物体内黄体生成素、催乳素和性类固醇的血浆浓度较低。垂体体积减小，促性腺激素数量减少。尽管瘦素水平升高，但缺乏 IRS2 的女性食物摄入量和肥胖症仍增加（LEPR; 601007）。伯克斯等人（2000） 得出结论，胰岛素与瘦素和其他神经肽一起可以调节下丘脑对食欲和生殖内分泌的控制。结合关于胰岛素信号通路在秀丽隐杆线虫和果蝇的生育力、代谢和寿命调节中的作用的发现，Burks 等人（2000） 发现了哺乳动物中一种进化上保守的机制，可以调节繁殖和能量稳态。

Kubota 等人使用基因靶向技术（2000） 培育出 Irs2 缺陷型小鼠，这些小鼠由于 β 细胞增殖不足以及肝脏中的胰岛素抵抗而患上糖尿病。他们得出结论，IRS2 在 β 细胞质量的调节中发挥着至关重要的作用。

托贝等人（2001） 观察到 Irs2 缺陷小鼠（Kubota 等人（2000）） 随着血清瘦素水平升高而显示出肥胖增加，这表明小鼠在患糖尿病之前存在瘦素抵抗。 Tobe 等人使用寡核苷酸微阵列和 Northern blot 分析来分析基因表达（2001） 检测到 Irs2 缺陷小鼠肝脏中胰岛素下游靶标 SREBP1 的表达增加。通过使用高剂量瘦素给药，他们提供了证据表明 Irs2 缺陷小鼠的瘦素抵抗与 SREBP1 基因诱导存在因果关系。作者得出结论，Irs2 基因破坏会导致瘦素抵抗，从而导致 SREBP1 基因诱导、肥胖、脂肪肝和糖尿病。

亨尼格等人（2003） 在大鼠胰岛素 II 启动子的控制下，产生了在胰腺 β 细胞中低水平或高水平表达 Irs2 的转基因小鼠。 Irs2 缺失小鼠在 4 至 6 周内患上糖尿病，并在约 10 周时死亡，而 Irs2 表达水平低的小鼠存活了 24 周，并且进展缓慢，进展为糖尿病，而 Irs2 表达水平高的小鼠存活长达 15 周。几个月没有出现高血糖或糖尿病，揭示了 β 细胞 Irs2 表达对葡萄糖稳态的剂量效应。 Irs2 表达还促进 β 细胞生长和发育，上调 β 细胞基因表达，并抑制 半胱天冬酶 介导的 β 细胞凋亡。 Irs2 的上调可促进老年小鼠的葡萄糖耐量，并预防 Irs2 缺失小鼠和肥胖小鼠的糖尿病。亨尼格等人（2003） 认为 Irs2 信号级联可能是一个“主调节器”； β 细胞功能。

林等人（2004） 培育出下丘脑和胰腺中 Irs2 被敲除的转基因小鼠。这些小鼠患上糖尿病，并在 6 至 10 个月大时消退，此时表达 Irs2 的功能性 β 细胞重新填充到胰腺中。林等人（2004） 得出结论，Irs2 信号传导促进成体 β 细胞的再生和营养稳态的中央控制，从而可以预防小鼠的肥胖和糖尿病。

在 II 型糖尿病小鼠模型中，Irs2 -/- 或 Lepr -/-（db/db），Uchida 等人（2005） 观察到 p27（CDKN1B; 600778） 在胰腺 β 细胞核中逐渐积累。 Cdkn1b 的缺失通过增加胰岛质量和维持代偿性高胰岛素血症来改善高血糖，作者将其主要归因于刺激胰腺 β 细胞增殖。内田等人（2005） 得出结论，p27 导致 Irs2 -/- 和 db/db 小鼠发展为 II 型糖尿病时 β 细胞衰竭。

寺内等人（2007） 培育了 β 细胞特异性 Gck 单倍体不足的小鼠，并观察到，在高脂肪饮食下，Gck +/- 小鼠与野生型小鼠相比，β 细胞复制减少，β 细胞增生不足，尽管胰岛素抵抗程度相似。在高脂肪饮食中，与野生型胰岛相比，Gck +/- 小鼠胰岛显示出 Irs2 表达降低。 Gck +/- 小鼠的β细胞中Irs2的过度表达通过增加β细胞质量来部分预防糖尿病。寺内等人（2007） 表明 GCK 和 IRS2 对于响应高脂肪饮食诱导的胰岛素抵抗而发生的 β 细胞增生至关重要。

田口等人（2007） 表明，在小鼠中，全身或仅大脑中较少的 Irs2 信号传导可延长寿命高达 18%。 22 个月大时，大脑特异性 Irs2 基因敲除小鼠出现超重、高胰岛素血症和葡萄糖不耐症；然而，与对照小鼠相比，它们更加活跃，并表现出更大的葡萄糖氧化，并且在进餐期间，它们在下丘脑中表现出稳定的超氧化物歧化酶-2（SOD2；147460）浓度。因此，田口等人（2007） 得出的结论是，衰老大脑中 Irs2 信号传导的减少可以促进健康的新陈代谢，减轻膳食引起的氧化应激，并延长超重和胰岛素抵抗小鼠的寿命。

塞尔曼等人（2008）报道说，使用与Taguchi等人使用的相同的小鼠模型（2007），他们没有发现寿命延长的证据，并建议田口等人的发现（2007） 的原因是他们的研究动物的寿命特征不典型。在他们对塞尔曼等人的回应中（2008）、Taguchi 和 White（2008） 指出，两个实验室结果的差异可能反映了饮食、育种策略和遗传背景对胰岛素样信号级联的影响。

▼ 历史

谷口等人的文章（2005）“应通讯作者的要求”撤回了小鼠中 Irs1、Irs2 或两者的敲低结果的报道。因为某些指趾中发现了重复。

▼ 等位基因变异体（2 个选定示例）：

.0001 II 型糖尿病，易感性
IRS2，GLY1057ASP

马马雷拉等人（2000） 对 193 名意大利 II 型糖尿病患者（125853） 和 206 名对照受试者进行了 IRS2 gly1057-to-asp（G1057D） 多态性基因分型。在不存在肥胖的情况下，II 型糖尿病的风险根据 D1057 等位基因的剂量而降低（GD 基因型比值比 0.46，95% CI 0.25-0.86；DD 0.18，CI 0.04-0.68；趋势 P = 0.0012）。相反，根据 D1057 等位基因的剂量，肥胖和基因型之间的相互作用增加了 II 型糖尿病的风险（GD 2.50，CI 1.11-5.65；DD 5.74，CI 1.11-29.78；趋势 P = 0.0047）。在对照组中，空腹 C 肽水平与 D1057 等位基因的剂量呈负相关（P = 0.020）。作者认为，D1057 等位基因的携带者可能具有更高的胰岛素敏感性，并且该等位基因可能具有保护作用。相反，在肥胖患者中，根据 D1057 等位基因的剂量，空腹血糖（P = 0.037） 和空腹 C 肽平行增加，表明较高的胰岛素抵抗和相对 β 细胞衰竭导致以下风险增加：该等位基因肥胖携带者患有 II 型糖尿病。作者得出的结论是，有证据表明 II 型糖尿病与 IRS2 的 G1057D 常见遗传变异之间存在很强的相关性，而 IRS2 似乎可以以共显性的方式预防 II 型糖尿病。

弗里切等人（2001）检验了这样的假设：β细胞的极端挑战可能会揭示传统胰岛素分泌测试未检测到的这种多态性携带者的细微异常。口服葡萄糖耐量试验的β细胞功能指数和高血糖钳夹期间的分泌反应在携带者和对照之间均没有显着差异。作者得出结论，IRS2 中的 G1057D 多态性与 β 细胞功能障碍无关。正常的最大胰岛素分泌反应使得这种常见的多态性不太可能导致异常的β细胞发育。

.0002 II 型糖尿病，易感性
IRS2、LEU647VAL

Almind 等人在一位患有 II 型糖尿病的丹麦人（125853） 中进行了研究（1999） 发现 IRS2 基因密码子 647（L647V） 处的亮氨酸到缬氨酸的保守氨基酸变化。一项关联研究表明，413 名糖尿病患者中有 3 名存在该变异，而 280 名耐糖对照受试者中不存在该变异。使用酵母 2-杂交系统，作者证明 L647V 变体不会影响 IRS2 KRLB（激酶调节环结合）结构域与胰岛素受体（147670） 和磷脂酰肌醇 3-激酶（171833） 的 p85-α 之间的相互作用）， 分别。

王等人（2001） 在一名芬兰迟发性 II 型糖尿病患者中发现了 IRS2 L647V 变异。 L647V 取代源自核苷酸 1939 处的 C 至 G 颠换。