FIBULIN 5; FBLN5

发育性动脉和神经嵴 EGF 样；DANCE

HGNC 批准的基因符号：FBLN5

细胞遗传学位置：14q32.12 基因组坐标（GRCh38）：14:91,869,411-91,947,694（来自 NCBI）

▼ 说明

Fibulin 蛋白家族的成员（如 FBLN5）是细胞外基质蛋白，其特征是 EGF（131530） 样结构域串联阵列和 C 端 fibulin（参见 FBLN1；135820）型模块（Kobayashi 等，2007） 。

▼ 克隆与表达

Nakamura 等人使用源自小鼠胚胎心脏信号序列陷阱筛选、EST 数据库筛选和 5-prime RACE 的 cDNA 探针（1999） 获得了 fibulin-5（FBLN5） 的 cDNA，他们将其称为 DANCE（发育动脉和神经嵴 EGF 样）。 FBLN5 cDNA 编码推导的 448 个氨基酸的分泌蛋白，分子量为 66 kD。其氨基酸序列与小鼠Fbln5蛋白的氨基酸序列有94%相同。它包含 6 个钙结合 EGF 样结构域，其中之一包含 RGD 基序。 Northern 印迹分析揭示了一个 2.6 kb 的主要转录物，主要在心脏、卵巢和结肠中表达，但也在肾脏、胰腺、睾丸、肺和胎盘中表达。在脑、肝脏、胸腺、前列腺或外周血白细胞中检测不到 FBLN5。 FBLN5 在发育中的动脉中显着表达；在成人血管中，其表达大大减少，但在球囊损伤的血管和动脉粥样硬化病变中，特别是在内膜血管平滑肌细胞和内皮细胞中，其表达被重新诱导。

小林等人使用放射免疫测定法（2007）发现在所有检查的14个小鼠组织中都有可变的Fbln5表达，其中在主动脉和肺中表达最高，在肾、脑和胸腺中表达最低。免疫组织化学分析将 Fbln5 定位于第 15 天小鼠胚胎发育中骨的软骨膜中，以及第 14 天小鼠胚胎中的血管壁、基底膜和大气道的支气管旁区域。旋转阴影后的电子显微镜显示，重组小鼠 Fbln5 与 Fbln3（EFEMP1；601548） 和 Fbln4（604633） 一样，表现为一根 20 nm 的棒，一端有一个球状结构域，代表 N 端 EGF 模块。

▼ 测绘

作者：FISH，Nakamura 等人（1999） 将 FBLN5 基因定位到染色体 14q32.1。通过 FISH 和辐射杂交分析，Kowal 等人（1999） 将 FBLN5 基因对应到 14q31。

▼ 基因功能

中村等人（1999）表明FBLN5通过整合素和RGD基序的相互作用促进内皮细胞的粘附。作者提出，FBLN5 是整合素受体的新型血管配体，可能在血管发育和重塑中发挥作用。

马林斯等人（2007） 将 fibulin-5 蛋白定位于正常人供体眼睛的 Bruch 膜和脉络膜毛细血管的毛细血管间柱。在患有年龄相关性黄斑变性（ARMD3；608895）的眼睛中，他们将该蛋白质定位于视网膜色素上皮（RPE）下方以及一些小玻璃疣中的病理性基底沉积物。马林斯等人（2007） 表明 fibulin-5 可能促进黄斑变性中细胞外沉积物的形成。

小林等人（2007）发现小鼠Fbln3和Fbln4以及小鼠和人FBLN5被分泌到转染的HEK293细胞的培养基中。固相结合测定表明这些蛋白质与细胞外蛋白质的结合存在差异。小鼠 Fbln5 与原弹性蛋白（ELN；130160） 结合，并与 XV 胶原蛋白（参见 120325）衍生的内皮抑素微弱结合，但不与纤连蛋白（135600） 或大多数检查的基底膜蛋白结合。

▼ 分子遗传学

常染色体隐性皮肤松弛症

遗传性皮肤松弛症包括一组异质结缔组织疾病，其特征是皮肤松弛和不同的全身受累。 Nakamura 等人在 fibulin-5 敲除小鼠模型中观察到的表型异常（2002） 让人想起人类常染色体隐性皮肤松弛 I 型（ARCL1A; 219100）。两者都有皮肤松弛、肺气肿和动脉受累的症状。洛伊斯等人（2002） 研究了一个土耳其近亲大家庭，该家庭有 4 名患有 I 型常染色体隐性皮肤松弛症的患者，最初由 Van Maldergem 等人描述（1988），并证明 FBLN5 基因中存在纯合错义突变，导致 ser227 到 pro（S227P; 604580.0001） 的取代。

胡等人（2006） 分析了 fibulin-5、C217R（604580.0010） 和 S227P 中的 2 个致病错义取代，发现了错误折叠、分泌减少以及与弹性蛋白和 fibrillin-1 相互作用减少的证据，导致弹性纤维发育受损。这些发现支持这样的假设：fibulin-5 通过直接分子相互作用促进弹性蛋白沉积到微原纤维支架上，从而对于弹性纤维的形成是必需的。

卡勒瓦尔特等人（2013） 分析了 12 个 I 型 ARCL 家族的 FBLN4（604633）、FBLN5 和 LTBP4（604710） 基因，并鉴定了 2 个家族（604580.0010 和 604580.0011） FLBN5 基因的纯合突变。在 9 个家族中鉴定出 LTBP4 的纯合或复合杂合突变（参见例如 604710.0005-604710.0008）。 FBLN4基因未发现突变，1个先证者有皮肤松弛、膀胱憩室但无明显肺气肿的家系未检测到突变。卡勒瓦尔特等人（2013） 指出，在不存在血管迂曲或动脉瘤的情况下，FBLN5 和 LTBP4 突变导致与严重肺气肿相关的非常相似的表型。 LTBP4 突变患者的胃肠道和泌尿生殖道受累似乎更为严重。

常染色体显性皮肤松弛症

在患有常染色体显性皮肤松弛症（ADCL2；614434）的患者中，Markova 等人（2003） 在 FBLN5 基因中发现了 22 kb 串联重复，导致 483 bp 重复（604580.0002）。

年龄相关性黄斑变性 3

斯通等人（2004） 研究了 402 名年龄相关性黄斑变性患者（ARMD3; 608895），并确定了 FBLN5 基因（604580.0003-604580.0009） 中的 7 种不同突变，这些突变在 429 名对照者中均未发现（p = 0.006）。 7 名患者均患有小圆形玻璃疣，通常称为基底层或角质层玻璃膜疣。所有患者都在视网膜诊所接受了检查。

彩票等（2006） 使用 2 个由 805 名 ARMD 患者和 279 名对照组成的欧洲队列，通过确定错义突变对 FBLN5 基因表达的功能影响，研究了 fibulin-5 在 ARMD 中的作用。他们在 ARMD 患者中发现了 2 个新的序列变化，这些变化在对照组中不存在，并表达了这些变化以及之前报道的与 ARMD 相关的其他 9 个 FBLN5 突变和 2 个与常染色体隐性皮肤松弛相关的突变。 4 个 ARMD 错义突变和 2 个皮肤松弛突变的 Fibulin-5 分泌显着减少（p 小于 0.001）。这些结果表明，一些与 ARMD 相关的错义突变导致 fibulin-5 分泌减少，并可能相应减少弹性蛋白生成。研究进一步证明FBLN5突变可能与ARMD的不同表型相关（不限于先前描述的角质层玻璃膜疣类型）。在没有玻璃疣的情况下，FBLN5 ARMD 可能是脉络膜新生血管形成的原因。

脱髓鞘性腓骨肌萎缩症，1H 型

Auer-Grumbach 等人在 3 个患有 1H 型脱髓鞘性腓骨肌萎缩症（CMT1H; 619764） 家庭的受影响成员中（2011） 在 FBLN5 基因（604580.0012-604580.0014） 中鉴定出 3 个不同的杂合错义突变。没有进行变体的功能研究。

萨夫卡·布罗兹科娃等人（2013） 在患有 CMT1H 的捷克家庭受影响成员的 FBLN5 基因（R373C; 604580.0012） 中发现了杂合错义突变。该突变是通过外显子组测序发现并经桑格测序证实的，与家族中的疾病分离。

Cheng等人在一个患有CMT1H的中国家庭的3代受影响成员中（2017） 在 FBLN5 基因中发现了杂合 R373C 突变（604580.0012）。

Safka Brozkova 等人在 19 个患有 CMT1H 的家庭的受影响成员中，其中一些人以前曾被报道过（2020） 在 FBLN5 基因中发现了 3 种不同的杂合错义突变。 R373C（604580.0012） 是最常见的突变，发生在奥地利、捷克和法国血统的 15 个家族中。捷克或德国血统的 3 个家庭携带杂合 R331H 突变（604580.0015），1 个法国家庭携带 D329V 突变（604580.0016）。这些突变是通过桑格测序、多基因组测序或全外显子组测序检测到的，并与该疾病一起在可获取受影响成员 DNA 的家庭中进行分离。没有对这些变体进行功能研究，但它们在 gnomAD 数据库中要么不存在，要么只发现一次。

▼ 动物模型

柳泽等人（2002） 通过有针对性的破坏产生了 fibulin-5 缺陷的小鼠。纯合突变小鼠可以存活，并且在前 4 周内与野生型同窝小鼠没有区别，只是断奶时皮肤会出现轻微松弛。大约 50 天大时，纯合突变小鼠出现皮肤松弛，并随着年龄的增长而恶化。纯合突变小鼠的肺部扩张，肺泡扩张，周围区域最为严重。主动脉有曲折和伸长，动脉导管也有伸长。 fibulin-5 -/- 小鼠中靠近主动脉弓的升主动脉被拉长，导致头臂干和左颈总动脉并置。皮肤弹性蛋白染色显示毛囊周围的弹性纤维网络明显减少。纯合突变小鼠在两周龄时肺部远端气腔的扩大是明显的。这种表型随着年龄的增长而进展，导致成年小鼠出现严重的肺气肿变化，并形成外周大疱。弹性蛋白染色显示，与野生型同窝小鼠相比，2 周龄的纯合子小鼠次级隔膜尖端的弹性蛋白（130160） 破碎，与肺泡壁相关的弹性纤维短、增厚且破裂。主动脉的弹性蛋白染色显示，纯合突变小鼠的弹性层破碎，朝向外膜的缺陷更加严重。尽管弹性层杂乱，但 fibulin-5 -/- 小鼠的主动脉内层没有动脉瘤或夹层的迹象。其他器官均正常。血管弹性层的破坏早在出生后第一天就很明显，这表明在纯合突变小鼠的成年主动脉中观察到的缺陷不是完整弹性层被激活的炎症细胞降解的结果，而是由于fibulin-5 -/- 小鼠弹性纤维最终组织的潜在发育缺陷。柳泽等人（2002） 进行固相结合测定来评估 fibulin-5 与其他细胞外基质蛋白的生化相互作用。 Fibulin-5 与原弹性蛋白强烈结合，并且这种结合在 EDTA 存在的情况下被完全抑制，表明 fibulin-5 可能使用钙结合 EGF 样基序与原弹性蛋白结合。 Yanagisawa 等人使用免疫金标记和电子显微镜（2002）证明fibulin-5蛋白沿着邻近内皮细胞膜的弹性层表面存在，证明fibulin-5是体内弹性纤维的表面成分。

中村等人（2002） 孤立生成 fibulin-5 -/- 小鼠。表型发现与 Yanagisawa 等人描述的相似（2002）。他们表明，fibulin-5 -/- 小鼠的主动脉、肺和皮肤含有断裂的弹性蛋白，但弹性蛋白酶活性没有增加，这表明弹性纤维发育有缺陷。 Fibulin-5 在体外直接与弹性纤维相互作用，并作为细胞表面整合素 α-5/β-3、α-5/β-5（参见 193210）和 α-9/β-1（参见603963） 通过其 N 端域。中村等人（2002） 假设 fibulin-5 可以提供弹性纤维与细胞的锚定，从而起到稳定和组织皮肤、肺和脉管系统中的弹性纤维的作用。

▼ 等位基因变异体（16 个选定示例）：

.0001 CUTIS LAXA，常染色体隐性遗传，IA 型
FBLN5、SER227PRO

洛伊斯等人（2002） 研究了一个大型近亲土耳其家庭，最初由 Van Maldergem 等人描述（1988），其中 4 名患者患有 I 型常染色体隐性皮肤松弛症（ARCL1A；219100），并表现出 FBLN5 基因中 998T-C 转变的纯合性。该突变预计会导致 fibulin-5 蛋白第四个 cbEGF 样结构域中的 ser227 替换为 pro（S227P）。由于在小鼠和大鼠 fibulin-5 以及人 fibulin-3 中的该位置发现了丝氨酸，因此该氨基酸的取代可能对正常弹性生成产生重要的结构和功能影响。

胡等人（2006） 表明，与野生型相比，S227P 突变体 fibulin-5 的合成和分泌率降低。该突变体也未能被转染的大鼠肺成纤维细胞整合到弹性纤维中。纯化的重组 S227P fibulin-5 在固相结合测定中显示出对原弹性蛋白的亲和力降低，并且与 fibrillin-1 微纤维的关联受损；此外，突变蛋白引发了内质网（ER）应激反应，突变体与内质网中折叠伴侣的强烈共定位以及患者成纤维细胞凋亡率的增加表明了这一点。患者皮肤切片的组织学分析显示，细胞外基质中缺乏 fibulin-5，并伴有真皮弹性纤维的紊乱，患者弹性纤维的电子显微镜显示，弹性蛋白球未能融合成连续的弹性纤维核心。

.0002 CUTIS LAXA，常染色体显性 2 型（1 名患者）
FBLN5，483-BP DUP

马尔科娃等人（2003） 分析了 5 名皮肤松弛患者的成纤维细胞中弹性蛋白基因和纤维蛋白基因 1 至 5 的表达（ADCL2；614434）。一名患者被发现表达正常（2.2 kb） 和突变（2.7 kb） fibulin-5 mRNA 转录物。较大的转录本包含 483 个核苷酸的内部重复，导致合成和分泌突变型 fibulin-5 蛋白以及 4 个额外的串联钙结合表皮生长因子样基序。该突变源自 22 kb 串联基因重复，涵盖从内含子 4 到外显子 9 的序列。在其他 4 名患者中未检测到 fibulin-5 或弹性蛋白突变。

.0003 与年龄相关的黄斑变性，3
FBLN5、VAL60LEU

在一位患有年龄相关性黄斑变性 3 和基底层玻璃膜疣（ARMD3; 608895） 的患者中，Stone 等人（2004） 鉴定了 FBLN5 基因中的杂合 c.178G-C 颠换，导致 val60 到 leu（V60L） 的取代。该患者是在视网膜诊所接受检查的 402 名年龄相关性黄斑变性患者之一。

.0004 与年龄相关的黄斑变性，3
FBLN5、ARG71GLN

在一位患有年龄相关性黄斑变性 3 和基底层玻璃膜疣（ARMD3; 608895） 的患者中，Stone 等人（2004） 鉴定了 FBLN5 基因中的杂合 c.212G-A 转变，导致 arg71 到 gln（R71Q） 取代。该患者是在视网膜诊所接受检查的 402 名年龄相关性黄斑变性患者之一。

.0005 与年龄相关的黄斑变性，3
FBLN5、PRO87SER

在一位患有年龄相关性黄斑变性 3 和基底层玻璃膜疣（ARMD3; 608895） 的患者中，Stone 等人（2004） 鉴定了 FBLN5 基因中的杂合 c.259C-T 转变，导致 pro87 到 Ser（P87S） 的取代。该患者是在视网膜诊所接受检查的 402 名年龄相关性黄斑变性患者之一。

.0006 与年龄相关的黄斑变性，3
FBLN5，ILE169THR

在一位患有年龄相关性黄斑变性 3 和基底层玻璃膜疣（ARMD3; 608895） 的患者中，Stone 等人（2004） 鉴定了 FBLN5 基因中的杂合 c.506T-C 转变，导致 ile169 到 thr（I169T） 取代。该患者是在视网膜诊所接受检查的 402 名年龄相关性黄斑变性患者之一。

.0007 与年龄相关的黄斑变性，3
FBLN5、ARG351TRP

在一位患有年龄相关性黄斑变性 3 和基底层玻璃膜疣（ARMD3; 608895） 的患者中，Stone 等人（2004） 鉴定了 FBLN5 基因中的杂合 c.1051C-T 转变，导致 arg351 到 trp（R351W） 取代。该患者是在视网膜诊所接受检查的 402 名年龄相关性黄斑变性患者之一。

.0008 与年龄相关的黄斑变性，3
FBLN5、ALA363THR

在一位患有年龄相关性黄斑变性 3 和基底层玻璃膜疣（ARMD3; 608895） 的患者中，Stone 等人（2004） 鉴定了 FBLN5 基因中的杂合 c.1087G-A 转变，导致 ala363 到 thr（A363T） 取代。该患者是在视网膜诊所接受检查的 402 名年龄相关性黄斑变性患者之一。

.0009 与年龄相关的黄斑变性，3
FBLN5、GLY412GLU

在一位患有年龄相关性黄斑变性 3 和基底层玻璃膜疣（ARMD3; 608895） 的患者中，Stone 等人（2004） 鉴定了 FBLN5 基因中的杂合 c.1235G-A 转变，导致 gly412-to-glu（G412E） 取代。该患者是在视网膜诊所接受检查的 402 名年龄相关性黄斑变性患者之一。

.0010 CUTIS LAXA，常染色体隐性遗传，IA 型
FBLN5，CYS217ARG

Callewaert 等人在来自黎巴嫩近亲家庭的 3 名患有严重全身皮肤松弛症的同胞中（ARCL1A；219100）（2013） 鉴定了 FBLN5 基因中 649T-C 转变的纯合性，导致第四个钙结合 EGF 样结构域中高度保守的残基处发生 cys217 到 arg（C217R） 的取代。女性先证者在11月龄时死于肺气肿和细支气管炎；她的 2 个受影响的兄弟患有较轻的肺气肿。 3 名同胞的其他特征包括外周肺动脉狭窄、主动脉瓣狭窄和/或关闭不全、幽门狭窄和腹股沟疝。卡勒瓦尔特等人（2013） 指出 C217R 先前已被 Claus 等人识别（2008） 另一个患有皮肤松弛症的黎巴嫩家庭。

.0011 CUTIS LAXA，常染色体隐性遗传，IA 型
FBLN5、GLU391TER

Callewaert 等人发现，一名来自阿尔及利亚近亲家庭的 19 个月大女孩患有严重全身皮肤松弛并伴有面部受累（ARCL1A; 219100）（2013） 鉴定了 FBLN5 基因中 1171G-T 颠换的纯合性，导致 FBLN 特异性结构域中出现 glu391-to-ter（E391X） 取代。该突变以杂合性存在于未受影响的父母和未受影响的姐妹中。母亲曾两次自然流产，两名姐姐和一名患有皮肤松弛症的兄弟在婴儿期死亡。先证者额头高而宽，鼻梁低而宽，鹰嘴鼻，发育不良的大耳朵，脸颊下垂，下唇外翻。其他特征包括严重肺气肿、超声心动图显示心脏状态正常、畏光、肌张力低下和正常精神状态。

.0012 腓骨肌萎缩症，脱髓鞘，1H 型
FBLN5，ARG373CYS

Auer-Grumbach 等人在患有 1H 型脱髓鞘性腓骨肌萎缩症（CMT1H; 619764） 的奥地利大亲属（A 族和 B 族）的受影响成员中（2011），在 FBLN5 基因的外显子 10 中鉴定出杂合 c.1117C-T 转换（c.1117C-T，NM_006329.3），导致 arg373 到 cys（R373C）在高度保守的残基处取代纤维蛋白 C 型末端。该突变是通过对连锁分析确定的区域内的蛋白质编码基因进行分析而发现的，该突变与该家族中的疾病分离，并且在 317 名对照个体或 1000 基因组计划数据库中未发现。没有对该变体进行功能研究。 1例患者（B5）的神经和肌肉活检显示FBLN5和弹性蛋白的免疫组化染色模式无明显变化，但另一例患者（B9）的皮肤活检显示FBLN5和弹性蛋白的结构和排列有轻微变化；这些患者均未出现临床皮肤异常或 ARMD。

萨夫卡·布罗兹科娃等人（2013） 在患有 CMT1H 的捷克家庭受影响成员中发现了杂合 R373C 突变。该突变是通过外显子组测序发现并经桑格测序证实的，与家族中的疾病分离，并且在 dbSNP（版本 132）或外显子组变异服务器数据库中未发现。没有对该变体进行功能研究。单倍型分析表明，该突变的发生孤立于 Auer-Grumbach 等人报道的家族中的突变（2011）。捷克患者中没有一人患有 ARMD。

Cheng等人在一个患有CMT1H的中国家庭的3代受影响成员中（2017） 在 FBLN5 基因中发现了杂合 R373C 突变。这种突变是通过下一代靶向测序发现的，并通过桑格测序证实，它与家族中的疾病分离，有证据表明存在可变的表达性和年龄依赖性的外显率。没有对该变体进行功能研究。

萨夫卡·布罗兹科娃等人（2020） 在来自奥地利、捷克共和国和法国的 15 个不相关的 CMT1H 家族受影响成员的 FBLN5 基因中发现了杂合 R373C 突变。该突变是通过外显子组测序发现的，并与家族中的疾病分离，但在 gnomAD 数据库中不存在。单倍型分析表明，一些捷克家族具有相似的单倍型，尽管其他家族具有孤立的突变事件。没有对该变体进行功能研究。此前曾报道过其中三个家庭。

.0013 腓骨肌萎缩症，脱髓鞘，1H 型
FBLN5、GLY90SER

Auer-Grumbach 等人在患有 1H 型脱髓鞘夏科-玛丽-图思病（CMT1H; 619764） 的 5 名家庭（C 家庭）成员中（2011） 在 FBLN5 基因的外显子 4 中发现了一个杂合的 c.268G-A 转换（c.268G-A，NM_006329.3），导致 gly90 到 Ser（G90S）的取代。在千人基因组计划数据库、517 名对照个体或之前对 1,204 名 ARMD 患者或 766 名对照个体的研究中均未发现该变异。两名患者（1 名严重受影响，1 名临床无症状）也携带 YARS 基因（603623） 杂合 A339T 变异，但该变异并未与该家族的周围神经病变分离。 3 名受影响的家庭成员患有超弹性皮肤，1 名患有 ARMD。没有对该变体进行功能研究。 2 名皮肤超弹性患者的皮肤活检显示 FBLN5 免疫反应性显着增加，表现为短而丰满的纤维。一名零星发生该疾病的无关个体也被发现携带 G90S 突变。

.0014 腓骨肌萎缩症，脱髓鞘，1H 型
FBLN5，VAL126MET（rs61734479）

Auer-Grumbach 等人在患有 1H 型脱髓鞘性腓骨肌萎缩症（CMT1H; 619764） 的家庭（D 家族）的 2 名成员中（2011） 鉴定了 FBLN5 基因中的杂合 c.376G-A 转换（rs61734479），导致保守残基处 val126 到met（V126M） 取代。该变异还存在于 317 名假定对照者中的 2 名中，两人均被发现患有周围神经病变，以及 300 名年龄相关性黄斑变性患者中的 2 名，其中 1 名有周围神经病变的证据（患者数据来自表格1）。没有对该变体进行功能研究。

.0015 腓骨肌萎缩症，脱髓鞘，1H 型
FBLN5、ARG331HIS

Safka Brozkova 等人在来自 3 个不相关的捷克和德国血统家庭（CZ7、CZ8 和 GE1）的 4 名患有脱髓鞘性腓骨肌萎缩症 1H 型（CMT1H；619764）的患者中，（2020） 在 FBLN5 基因中鉴定出杂合 c.992G-A 转换（c.992G-A，NM_006329.3），导致 C 端高度保守残基处的 arg331 到 his（R331H） 取代领域。该突变曾在 gnomAD 数据库中出现过。 CZ7 家族中证实了该疾病的隔离。没有进行变体的功能研究和患者细胞的研究。

.0016 腓骨肌萎缩症，脱髓鞘，1H 型
FBLN5，ASP329VAL

Safka Brozkova 等人在法国父母和后代（FR2 家族）中发现了 1H 型脱髓鞘性腓骨肌萎缩症（CMT1H；619764）（2020） 在 FBLN5 基因中鉴定出杂合的 c.986A-T 颠换（c.986A-T，NM_006329.3），导致 C 端高度保守的残基发生 asp329 到 val（D329V） 的取代领域。该突变是通过外显子组测序发现的，曾出现在 gnomAD 数据库中。没有进行变体的功能研究和患者细胞的研究。