CAVEOLIN 1; CAV1

小穴蛋白，22-KD；CAV

HGNC 批准的基因符号：CAV1

细胞遗传学位置：7q31.2 基因组坐标（GRCh38）：7:116,525,009-116,561,185（来自 NCBI）

▼ 说明

CAV1 基因编码 Caveolin-1，这是一种在内皮细胞和肺部其他细胞中丰富的整合膜蛋白。它是质膜瓶状内陷（称为小凹）的主要成分（Austin 等人总结，2012）。

▼ 克隆与表达

Glenney（1992） 克隆并测序了编码来自肺的小窝蛋白的人类 cDNA。他观察到与囊泡转运蛋白 VIP21 具有惊人的序列相似性（参见 Kurzchalia 等，1992）。谢勒等人（1996） 回顾了有关小窝蛋白的文献。在结构上，caveolin 可分为 3 个不同的区域：亲水性胞质 N 端结构域、跨膜区域和亲水性 C 端结构域。 C 端结构域在 3 个半胱氨酸残基上发生棕榈酰化（S-酰化），表明小窝蛋白的跨膜区域和 C 端结构域均与膜相关。他们表示，小窝蛋白可能充当支架蛋白，用于在小窝膜内组织和浓缩某些与小窝蛋白相互作用的分子。

CAV1 基因被翻译为其 α 亚型，包含 178 个氨基酸的全长蛋白质。奥斯汀等人利用免疫组织化学研究（2012）发现CAV1主要表达于肺动脉的内皮细胞表面，在内皮细胞的细胞质中有一些染色。

▼ 基因家族

Caveolae（“小洞穴”）是大多数细胞类型中存在的质膜特化。谢勒等人（1996） 指出，它们在脂肪细胞中最为明显，占质膜总表面积的 20%。细胞质定向信号分子集中在这些结构内，包括异三聚鸟嘌呤核苷酸结合蛋白（G 蛋白；参见 600239）、Src 样激酶（参见 124095）、蛋白激酶 C-α（176960）和 Ras 相关 GTP 酶（参见139150）。信号分子的小凹定位可以为整合某些跨膜信号事件提供区室基础。

恩格曼等人（1998） 回顾了 Caveolin 基因家族的分子遗传学。他们比较了 CAV1、CAV2（601048） 和 CAV3（601253） 基因的基因组组织。 CAV1基因包含3个外显子，而人类CAV2基因包含2个外显子。 CAV1和CAV2最后一个外显子的边界是相似的，表明它们是通过基因复制产生的。在小鼠和人类之间，肌肉特异性 CAV3 在序列水平和染色体背景水平上都是保守的。与人类 CAV1 和 CAV2 序列相似的 Caveolin 存在于秀丽隐杆线虫中。

戈尔帕德等人（2018） 表明，小鼠肥胖会刺激肝细胞合成和分泌二肽基肽酶 4（DPP4；102720），它与血浆因子 Xa（参见 613872）一起作用，使脂肪组织巨噬细胞发炎。沉默肝细胞中 DPP4 的表达可抑制内脏脂肪组织的炎症和胰岛素抵抗；然而，口服 DPP4 抑制剂西他列汀并没有观察到类似的效果。沉默脂肪组织巨噬细胞中的 Caveolin-1 或 PAR2（600933） 表达也可抑制炎症和胰岛素抵抗；这些蛋白质分别介导 DPP4 和 Xa 因子的作用。戈尔帕德等人（2018） 得出的结论是，肝细胞 DPP4 会促进肥胖中的内脏脂肪组织炎症和胰岛素抵抗，并且针对该途径可能具有与口服 DPP4 抑制剂所观察到的代谢益处不同的代谢益处。

▼ 基因功能

谢勒等人（1995） 表明鼠 Cav 编码 1 种 mRNA，但编码 2 种 Caveolin 亚型，相差约 3 kD。他们将这两种亚型命名为 α- 和 β-caveolin。 α-caveolin 含有残基 1-178； methionine-32 充当内部翻译起始位点，形成较短的 β-caveolin。作者表示，两种 Caveolin 亚型均针对 Caveolae，形成同源寡聚物，并与 G 蛋白相互作用。然而，α-和β-caveolin 在完整细胞中呈现独特但重叠的亚细胞分布，并且在体内只有β-caveolin 的丝氨酸残基被磷酸化。这些发现向作者表明，α-和β-小窝蛋白在单个细胞内的共表达可用于产生至少2个不同的小窝蛋白亚群，这些亚群可能受到特定的小窝蛋白相关丝氨酸激酶的差异调节。

谢勒等人（1996） 发现鼠类 Caveolin-1 的残基 82-101 功能性抑制纯化异三聚体 G 蛋白的基础 GTP 酶活性，而 Caveolin-2 的相应区域（30% 相同）具有刺激作用。

沃里等人（1998） 表明，caveolin-1 作为膜转换因子将整合素 α 亚基（参见 603963）连接到酪氨酸激酶 FYN（137025）。整合素连接后，FYN 被激活并通过其 SH3 结构域与 SHC（600560） 结合。 SHC 随后在酪氨酸 317 处被磷酸化并招募 GRB2（108355）。这一系列事件对于将整合素与 Ras-ERK 通路偶联并促进细胞周期进程是必要的。

除了 CAV3 突变在肢带型肌营养不良症中的作用外，Engelman 等人（1998） 回顾了细胞培养和生化结果，表明小窝蛋白及其伴侣之间相互作用的遗传差异也可能导致其他病症。他们回顾了 CAV1 是肿瘤抑制基因和 Ras-p42/44 MAP 激酶级联负调节因子的证据。杂合性丢失分析表明 7q31.1 与多种癌症的发病机制有关，包括乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌和结直肠癌，以及子宫肉瘤和平滑肌瘤。杨等人（1998） 发现 Caveolin-1 水平升高与前列腺癌淋巴结转移相关（176807），这提高了 CAV1 也可能充当癌基因的可能性。然而，由于与 CAV1 最接近的已知基因是 MET 原癌基因（164860），因此这一发现可能只是反映了 CAV1 与 MET 的共扩增。 MET 首次被鉴定并克隆为转移相关基因（Giordano 等，1989）。

塔希尔等人（2001）证明，在雄激素消融治疗后，原发性和转移性人类前列腺癌中的caveolin-1表达显着增加。他们还表明，caveolin-1 是由雄激素不敏感的前列腺癌细胞分泌的，并且这种分泌受到类固醇激素的调节。他们的总体结果表明，caveolin-1 是一种与雄激素不敏感的前列腺癌相关的自分泌/旁分泌因子。他们认为 Caveolin-1 可能是前列腺癌的治疗靶点。

恩格曼等人（1998） 回顾了小窝和小窝蛋白在胰岛素信号传导中的作用，以及它们在糖尿病中的可能作用。他们还回顾了小凹和小凹在大脑 A-β 淀粉样肽（APP；104760）加工中的作用，以及它们在阿尔茨海默病中的可能作用。

恩格曼等人（1998） 指出，caveolins 与其他支架因子一样具有结合信号通路多个成分的能力。与所有参与者在细胞质中自由扩散相比，这些因素的存在显然使细胞能够更严格地控​​制信号传导的激活和抑制。支架还允许将信号转导途径整合到不同的模块中，从而减少不同途径之间不加区别的串扰的可能性。一类新的疾病突变可能会被发现，其中疾病的根本原因是调节蛋白未能与支架因子正确相互作用。

Feron 等人通过对培养的牛主动脉内皮细胞的研究（1999） 得出的数据建立了一种新机制，通过调节内皮细胞中小窝蛋白的丰度，胆固醇诱导的一氧化氮生成受损。他们认为这种机制可能参与内皮功能障碍的发病机制和高胆固醇血症的促动脉粥样硬化作用。

PrPc 是朊病毒蛋白（PrP; 176640） 的细胞非致病性亚型，是一种在神经元中强烈表达的普遍存在的糖蛋白。穆耶-理查德等人（2000） 使用小鼠 1C11 神经元分化模型通过抗体介导的交联来寻找 PrPc 依赖性信号转导。他们观察到 PrPc 与酪氨酸激酶 FYN 之间的 Caveolin-1 依赖性偶联。穆耶-理查德等人（2000） 表明网格蛋白（参见 118960）也可能有助于这种耦合。

大沼等人（2004） 证明 CD26（102720） 与抗原呈递细胞上 CAV1 的支架结构域结合。结合通过 CD26 的残基 201 至 226 以及位置 630 处的丝氨酸催化位点发生。在表达破伤风类毒素（TT） 抗原的单核细胞上，CD26-CAV1 相互作用导致 CAV1 磷酸化、NFKB（参见 164011）激活，以及 CD86（601020） 的上调。 CAV1表达的减少抑制了CD26介导的CD86上调，并消除了CD26介导的TT诱导的T细胞增殖的增强。大沼等人（2004） 得出结论，CD26-CAV1 相互作用在负载抗原的单核细胞上 CD86 上调以及随后 T 细胞上 CD86 与 CD28 的结合中发挥作用，导致抗原特异性 T 细胞激活。

霍瓦内西安等人（2004） 在人类免疫缺陷病毒（HIV） 跨膜包膜糖蛋白 gp41 中发现了一个保守的 CAV1 结合基序。免疫沉淀分析表明，gp41 和含有 CAV1 结合基序的合成肽与 CAV1 结合。针对合成肽的兔抗体可抑制 HIV 初级分离株对 T 淋巴细胞的感染。霍瓦内西安等人（2004） 指出，针对这些肽的抗体在 HIV 感染者中很少见，并提出这些肽可用作通用 B 细胞表位疫苗或免疫治疗剂。

Pelkmans 和 Zerial（2005） 探讨了激酶在小窝动力学中的作用。他们发现小凹的运作原理与传统的膜转移不同。首先，每个小凹涂层包含一定数量（1“量子”）的小凹蛋白-1 分子。其次，小凹要么储存在质膜上的固定多小凹结构中，要么在表面下方的小体积内与质膜进行连续的裂变和融合循环，而不分解小凹涂层。第三，转换机制将小凹从这种局部循环转移到远程细胞质转移。 Pelkmans 和 Zerial（2005） 鉴定了 6 种调节小凹循环不同步骤的激酶。他们的观察揭示了小窝转移的新原理，并表明小窝的动态特性及其转移能力受到在多个水平上运作的不同激酶的调节。

山本等人（2006） 提供的证据表明，LRP6（603507） 在人类细胞系中与小窝蛋白一起内化，并且该内吞途径的成分是 WNT3A（606359） 诱导的 LRP6 内化和 β-连环蛋白积累所必需的（CTNNB1; 116806） 。数据表明，WNT3A 触发 LRP6 与小窝蛋白的相互作用，并促进 AXIN（AXIN1; 603816） 募集到被 GSK3B（605004） 磷酸化的 LRP6，并且小窝蛋白从而抑制 β-连环蛋白与 AXIN 的结合。山本等人（2006） 得出结论，caveolin 在诱导 LRP6 内化和激活 WNT/β-catenin 通路中发挥着关键作用。

Wang 等人使用微阵列、免疫组织化学、RT-PCR 和免疫印迹分析（2006） 发现特发性肺纤维化（IPF; 178500） 患者的肺组织和 KRT19（148020） 阳性上皮细胞中 CAV1 的表达显着降低，但 CD31（PECAM1; 173445） 阳性内皮细胞中的表达没有显着降低。与对照相比。将 Cav1 转移到小鼠体内可抑制博莱霉素诱导的 IPF。用 TGFB（190180） 处理人肺成纤维细胞可降低 CAV1 mRNA 和蛋白表达。 CAV1 通过 JNK（MAPK8；601158） 途径抑制 TGFB 诱导的细胞外基质（ECM） 产生，并通过成纤维细胞调节 SMAD（例如 SMAD3；603109）信号传导。王等人（2006） 得出结论，CAV1 抑制成纤维细胞产生 ECM 分子，并表明它可能是 IPF 患者的治疗靶点。

特拉伊科夫斯基等人（2011） 证明，肥胖小鼠中 microRNA miR103（613187） 和 miR107（613189） 的表达上调。 miR103 和 miR107 的沉默可改善葡萄糖稳态和胰岛素敏感性。相反，肝脏或脂肪中 miR103/107 功能的增强足以诱导葡萄糖稳态受损。特拉伊科夫斯基等人（2011） 将胰岛素受体（INSR; 147670） 的关键调节因子 Caveolin-1 确定为 miR103/107 的直接靶基因。他们证明，脂肪细胞中 miR103/107 失活后，caveolin-1 上调，并且这与胰岛素受体的稳定、胰岛素信号传导增强、脂肪细胞大小减小以及胰岛素刺激的葡萄糖摄取增强相伴随。特拉伊科夫斯基等人（2011） 得出的结论是，他们的发现证明了 miR103/107 对胰岛素敏感性的核心重要性，并确定了治疗 2 型糖尿病和肥胖症的新靶点。

包含 F-BAR 结构域的蛋白质（例如 PACSIN2（604960））可调节膜动力学和弯曲。千住等人（2011） 发现 HeLa 细胞中 PACSIN2 F-BAR 结构域的过度表达改变了 CAV1 的定位并导致网状质膜内陷。 PACSIN2 的分离 F-BAR 结构域与 CAV1 N 末端的结合比全长 PACSIN2 更强。千住等人（2011） 确定 PACSIN2 的 SH3 和 F-BAR 结构域之间的分子内相互作用是自抑制的，并且 CAV1 中断了这种相互作用。 PACSIN2 的 F-BAR 结构域除了结合 CAV1 外，还同时结合质膜并诱导膜管化。通过小干扰 RNA 敲低 HeLa 细胞中的 PACSIN2，减少了 CAV1 阳性内陷的数量，增加了小凹颈部的直径，增加了小凹深度，并干扰了小凹裂变中 dynamin-2（DNM2; 602378） 的募集。

Lanciotti 等人使用各种方法（2012） 发现 MLC1（605908）、TRPV4（605427）、HEPACAM（611642）、syntropin（参见 601017）、caveolin-1、Kir4.1（KCNJ10; 602208） 和 AQP4（600308） 组装成 Na,K -ATP酶相关多蛋白复合物。在大鼠和人星形胶质细胞系中，这种 Na,K-ATP 酶复合物介导肿胀诱导的胞质钙增加和体积恢复，以响应低渗应激。 MLC1 直接与 Na,K-ATP 酶 β-1 亚基（ATP1B1；182330）相关，并且 MLC1 的质膜表达是 Na,K-ATP 酶复合物组装所必需的。 TRPV4 是钙流入所必需的，而 AQP4 在低渗应激后被招募到复合体中。

▼ 测绘

编码小鼠 Caveolin-1 和 -2 的基因共定位于小鼠 6 号染色体的 A2 区域内（Engelman 等人，1998）。通过 FISH，Engelman 等人（1998） 将 CAV1 和 CAV2 对应到染色体 7q31.1-q31.2。 CAV 基因组克隆的（CA）n 微卫星重复标记分析表明它们含有标记 D7S522，位于 7q31.1。因此，恩格尔曼等人（1998, 1998） 证明这 2 个人类基因位于与鼠 6-A2 保守同线性的区域。人类 CAV3 基因定位于 3p25，对应于小鼠区域 6-E1。

▼ 分子遗传学

先天性全身性脂肪营养不良，3 型

Kim 等人在一名 20 岁女性中，由近亲巴西父母所生，患有先天性全身性脂肪营养不良 3 型（CGL3; 612526），且编码 seipin（606158） 或 AGPAT2（603100） 的基因没有突变（2008） 鉴定出 CAV1 中的纯合提前终止突变（601047.0001）。该突变影响 α 和 β CAV1 亚型，并消除皮肤成纤维细胞中的 CAV1 表达。金等人（2008） 选择 CAV1 作为候选基因，因为它参与胰岛素信号传导和脂质稳态。 CAV1 是质膜小窝的关键结构成分，Cav1 缺陷小鼠表现出脂肪组织进行性丧失和胰岛素抵抗。在另外 3 名没有 seipin 或 AGPAT2 突变的患者中未发现 CAV1 突变。

Karhan 等人在土耳其血统的一个大近亲家庭的 4 名患有先天性全身性脂肪营养不良症 3 型的成员中进行了研究（2021） 发现了 CAV1 基因中的纯合移码突变（601047.0007）。这种突变是通过对一组与脂肪营养不良或胰岛素抵抗综合征有关的基因进行测序而发现的，在接受测试的 7 位未受影响的父母中以杂合状态存在。 ExAC 和 gnomAD 数据库中不存在该变体。通过研究来自其中一名患者以及 Kim 等人报告的具有 CGL3 和 E38X 突变（601047.0001） 的患者的培养皮肤成纤维细胞（2008），卡汉等人（2021） 发现 Caveolin-1 及其伙伴 Caveolin-2（601048） 和 Cavin-1（603198） 的蛋白表达完全丧失，并且质膜上不存在小凹。患者成纤维细胞还表现出胰岛素抵抗、氧化应激增加和过早衰老。

家族性部分性脂肪营养不良，7 型

在一对患有家族性部分脂肪代谢障碍 7 型（FPLD7; 606721） 的父女中，Cao 等人（2008） 鉴定了 CAV1 基因中的杂合截短突变（601047.0004）。在其他 4 个脂肪营养不良相关基因中未发现编码序列突变。选择 CAV1 基因进行研究是因为缺乏 Cav1 的小鼠模型显示出一些相似的特征（Razani 等，2002）。女儿更严重的神经表型表明其他因素，无论是遗传的还是非遗传的，都可以调节表型的严重程度。一名无血缘关系的部分脂肪营养不良患者，没有眼科或神经系统检查结果，其 CAV1 基因的 5-prime 非翻译区存在杂合 -88delC 突变，对阅读框架有潜在影响。这 2 名先证者是从 60 名部分脂肪营养不良患者的队列中确定的，这些患者接受了 CAV1 突变筛查。

Garg 等人在 2 名不相关的 FPLD7 患者中（2015） 鉴定了 CAV1 基因的从头杂合截短突变（Q142X; 601047.0005 和 F160X; 601047.0006）。与对照组相比，患者成纤维细胞的 CAV1 表达显着降低，但小凹的数量或形态与对照组相比没有差异。

原发性肺动脉高压3

Austin 等人在患有常染色体显性遗传性原发性肺动脉高压 3（PPH3; 615343） 的 3 代家庭的受影响成员中（2012） 鉴定了 CAV1 基因中的杂合截短突变（601047.0002）。该突变经全外显子组测序鉴定并经桑格测序证实，与家族中的疾病分离，并且在几个大型外显子组对照数据库或 1,000 个种族匹配的对照中未发现。一些未受影响的家庭成员也携带该突变，表明外显不完全。诊断时的年龄为 4 岁至 67 ，后代显示该病发病较早。与对照组相比，患者成纤维细胞中的 CAV1 蛋白水平降低。对另外 260 名患有该疾病的患者的该基因进行测序，发现 1 名在婴儿期发病的患者存在从头截短突变（601047.0003），表明这是 PPH 的罕见原因。患者肺组织显示 CAV1 表达降低。奥斯汀等人（2012） 表明这两种突变都可能破坏细胞膜陷对质膜的锚定。 Cav1 敲除小鼠出现肺动脉高压（Drab 等人，2001；Zhao 等人，2002；Zhao 等人，2009），支持 Austin 等人鉴定的变异体的致病性（2012）。研究结果强调了小窝在肺血管系统稳态中的重要性。

关联待确认

Schrauwen 等人在一名 3 岁女性中，患有新生儿早衰症外观、脂肪营养不良、肺动脉高压、皮肤角质层、喂养困难和发育不良（2015） 发现了 CAV1、AGPAT2 和 LPIN1（605518） 基因的杂合突变，所有这些基因在脂肪组织中的三酰甘油生物合成中都发挥着重要作用。

▼ 动物模型

通过有针对性地破坏 Caveolin-1，Drab 等人（2001） 培育出没有小窝的小鼠。这种细胞器的缺失会损害心血管系统中的一氧化氮和钙信号传导，导致内皮依赖性松弛、收缩性和肌源性张力的维持发生异常。此外，基因敲除小鼠的肺部表现出由不受控制的内皮细胞增殖和纤维化引起的肺泡间隔增厚，导致caveolin-1破坏的小鼠出现严重的身体限制。因此，Drab 等人（2001） 得出结论，caveolin-1 和 Caveolae 在组织细胞内的多个信号传导途径中发挥着重要作用。

通过同源重组，Razani 等人（2001） 培育出具有存活能力和生育能力的 Cav1 缺失小鼠。在 Cav1 缺失小鼠的组织和培养的胚胎成纤维细胞中，他们观察到缺乏小凹形成、Cav2 降解和重新分布、白蛋白（一种小凹配体）内吞作用缺陷以及过度增殖表型。在肺内皮细胞中，作者观察到肺泡间隔增厚、细胞增多，以及血管内皮生长因子受体（191306） 阳性内皮细胞数量增加。在游泳测试中，与野生型同窝小鼠相比，Cav1 缺失小鼠表现出运动不耐受。 Razani 等人通过测量主动脉环对各种刺激的生理反应（2001） 确定 Cav1 缺陷小鼠表现出异常的血管收缩和血管舒张反应。他们观察到，在 Cav1 缺失的动物中，eNOS（NOS3；163729）活性上调，并且这种活性可以被特定的 NOS 抑制剂减弱。拉扎尼等人（2001） 得出结论，Cav1 表达对于稳定 Cav2 蛋白产物、介导特定配体的细胞小穴内吞作用、负向调节某些细胞类型的增殖以及对内皮细胞中的 eNOS 活性提供强效抑制是必需的。

拉扎尼等人（2002） 发现与野生型相比，年长的 Cav1 缺失小鼠体重较低，并且对饮食引起的肥胖具有抵抗力。 Cav1 缺失小鼠的脂肪细胞缺乏小凹膜。早期，Cav1 的缺乏选择性地仅影响女性乳腺脂肪垫，并导致皮下脂肪层几乎完全消融。随着年龄的增长，脂质积累出现全身失代偿，导致脂肪垫变小，脂肪细胞直径减小，以及分化差/细胞过多的白色脂肪实质。实验室研究表明，尽管胰岛素、葡萄糖和胆固醇水平正常，但 Cav1 缺失小鼠的甘油三酯和游离脂肪酸水平严重升高。在这些小鼠中观察到的瘦体表型和代谢缺陷表明 CAV1 在体内系统脂质稳态中的作用。

为了研究小窝蛋白在哺乳动物中的体内意义，Zhao 等人（2002） 培育了缺乏 Cav1 基因的小鼠，并表明，在缺乏该基因的情况下，在几种非肌肉细胞类型中没有观察到小窝结构。尽管纯合子小鼠能够存活，但组织学检查和超声心动图发现了 Cav1 缺陷心脏左心室扩张型心肌病的一系列特征，包括心室直径扩大、后壁薄和收缩力下降。这些动物还具有明显的右心室肥大，表明肺动脉压力慢性增加。肺动脉压力的直接测量和组织学分析表明，纯合子小鼠表现出肺动脉高压，这可能导致右心室肥大。此外，Cav1 的缺失导致全身一氧化氮水平急剧增加。赵等人（2002） 提供的体内证据表明，caveolin-1 对于控制全身一氧化氮水平和正常心肺功能至关重要。

赵等人（2009） 表明 Cav1 -/- 小鼠的肺血管重塑和肺动脉高压是由 Nos3 活性升高引起的。用超氧化物清除剂或 NOS 抑制剂治疗 Cav1 -/- 小鼠可逆转表型。在 Cav1 -/- 小鼠中，Nos3 激活通过酪氨酸硝化导致 Pkg（PRKG1; 176894） 活性受损，而 Pkg 的过度表达可以对抗 Cav1 -/- 小鼠中的肺动脉高压。对肺动脉高压患者肺组织的检查显示，NOS3 活性升高，CAV1 表达降低，PKG 酪氨酸硝化增加，同时 PKG 表达代偿性升高，这与小鼠中的观察结果一致。

在血管损伤期间，平滑肌细胞的增殖和迁移会导致新内膜形成，而新内膜会受到血红素加氧酶 1（HMOX1; 141250） 活性的副产物一氧化碳（CO） 的抑制。金等人（2005） 发现，在大鼠血管损伤模型中，CO 抑制内膜增生涉及通过涉及 cGMP 和 p38 MAPK（MAPK14; 600289） 的信号级联反应增强血管平滑肌中 Cav1 的表达。在没有 Cav1 表达的情况下，CO 无法抑制细胞增殖。

于等人（2006） 发现，结扎左侧颈外动脉 14 天以降低血流量，可以减少野生型小鼠颈动脉的管腔直径。在 Cav1 缺失小鼠中，血流量的减少并没有减少管腔直径，反而增加了管壁厚度和细胞增殖。在分离的加压颈动脉中，与野生型小鼠相比，Cav1 缺失动脉中血流介导的扩张显着减少。这种对血流反应的损伤可以通过将 Cav1 重建到内皮细胞中来挽救。于等人（2006） 得出结论，内皮 Cav1 和细胞膜穴样凹陷对于完整血管中的快速和长期机械转导是必需的。

费尔南德斯等人（2006） 发现 Cav1 缺失小鼠在部分肝切除后表现出肝再生受损和存活率低。肝细胞显示出脂滴积累显着减少，并且没有进入细胞分裂周期。与脂质相比，葡萄糖是主要的能量底物，用葡萄糖治疗 Cav1 缺失小鼠，可显着提高存活率并重建细胞周期的进展。因此，费尔南德斯等人（2006） 得出结论，caveolin-1 在协调脂质代谢与细胞损伤后肝脏中发生的增殖反应的机制中发挥着至关重要的作用。

▼ 等位基因变异体（7 个精选示例）：

.0001 先天性全身性脂肪营养不良，3 型
CAV1、GLU38TER

Kim 等人在一名 20 岁女性中，由巴西近亲结婚生，患有先天性全身性脂肪营养不良 3 型（CGL3；612526）（2008） 鉴定了 CAV1 基因外显子 2 中 c.112G-T 颠换的纯合性，导致提前终止密码子替换为 glu28（E38X）。该突变影响 α 和 β CAV1 同种型，分别由残基 1 至 187 和 32 至 178 组成。 E78X突变发生在未受影响的母亲和2个兄弟姐妹的杂合性中；通过单倍型分析推断已故父亲是杂合子。 740 条对照染色体和 277 名随机巴西个体中不存在该突变。在另外 70 名患有 AGPAT2（603100） 或 seipin（606158） 突变的脂肪营养不良患者中，CAV1 序列正常，表明 CAV1 不是该表型的修饰基因。

卡汉等人（2021） 研究了 Kim 等人报道的患者的培养皮肤成纤维细胞（2008） 发现 Caveolin-1 及其伙伴 Caveolin-2（601048） 和 Cavin-1（603198） 的蛋白表达完全丧失，并且质膜上不存在小凹。成纤维细胞还表现出胰岛素抵抗、氧化应激增加和过早衰老。

.0002 原发性肺动脉高压，3
CAV1，1-BP DEL，474A

Austin 等人在患有常染色体显性遗传性原发性肺动脉高压 3（PPH3; 615343） 的 3 代家庭的受影响成员中（2012） 在 CAV1 基因的外显子 3 中发现了一个杂合 1-bp 缺失（c.474delA），导致移码和提前终止（Pro158ProfsTer22）。该突变经全外显子组测序鉴定并经桑格测序证实，与该家族中的疾病分离，并且在几个大型外显子组对照数据库或 1,000 个种族匹配的对照中未发现。一些未受影响的家庭成员也携带该突变，表明外显不完全。诊断时的年龄为 4 岁至 67 ，后代显示该病发病较早。与对照组相比，患者成纤维细胞中的 CAV1 蛋白水平降低。奥斯汀等人（2012） 表明该突变可能会破坏细胞膜窝对质膜的锚定。

.0003 原发性肺动脉高压，3
CAV1、1-BP DEL、473C

Austin 等人在一名患有原发性肺动脉高压 3（PPH3; 615343） 的女孩中（2012） 在 CAV1 基因的外显子 3 中发现了一个从头杂合的 1-bp 缺失（c.473delC），导致高度保守位点发生移码和提前终止（Pro158HisfsTer22）。在父母或 1,000 名种族匹配的对照中均未发现该突变。该患者还携带第二种杂合 CAV1 变体 V155I，该变体在她未受影响的父亲身上发现，预计是一种耐受性替代，因此不具有致病性。患者在 15 个月大时被诊断患有 PPH，肺活检显示肺动脉内侧增厚，外周小动脉持续肌化。免疫组织化学研究表明，与对照组相比，肺动脉中 CAV1 的表达降低。奥斯汀等人（2012） 表明该突变可能会破坏细胞膜窝对质膜的锚定。

.0004 脂肪营养不良，家族性部分性，7 型
CAV1、1-BP DEL、A

在一对患有家族性部分脂肪代谢障碍 7 型（FPLD7; 606721） 的父女中，Cao 等人（2008） 在 CAV1 基因中发现了一个杂合的 1-bp 缺失，导致移码和提前终止（Ile134fsTer137）。在 1,063 个对照中未发现该突变。在其他 4 个脂肪营养不良相关基因中未发现编码序列突变。选择 CAV1 基因进行研究是因为缺乏 Cav1 的小鼠模型显示出一些相似的特征（Razani 等，2002）。女儿的神经表型更为严重，这表明其他因素，无论是遗传因素还是非遗传因素，都可以调节表型的严重程度。

.0005 脂肪营养不良，家族性部分性，7 型
CAV1、GLN142TER

Garg 等人对一名来自西班牙的 7 岁男孩（患者 NLD 1500.4）患有家族性部分脂肪代谢障碍 7 型（FPLD7; 606721） 进行了研究（2015） 在 CAV1 基因的外显子 3 中发现了一个从头杂合的 c.424C-T 转换（chr7.116,199,228C-T, GRCh37），导致 gln142-to-ter（Q142X） 取代。该突变是通过全外显子组测序发现并通过桑格测序确认的，并根据千基因组计划和外显子组测序计划数据库进行了筛选。与对照组相比，患者成纤维细胞的 CAV1 表达显着降低，但小凹的数量或形态与对照组相比没有差异。

.0006 脂肪营养不良，家族性部分性，7 型
CAV1、2-BP DEL、479TT

Garg 等人在一名患有 7 型家族性部分脂肪代谢障碍（FPLD7; 606721） 的 3 岁女孩（患者 NLD 2800.5）中（2015） 在 CAV1 基因的外显子 3 中发现了一个从头杂合的 2-bp 缺失（c.479_480delTT; chr7.116,199,282-116,199,283del, GRCh37），导致移码和提前终止（Phe160Ter）。该突变是通过外显子组测序发现并通过桑格测序确认的，并根据千基因组计划和外显子组测序计划数据库进行了筛选。与对照组相比，患者成纤维细胞的 CAV1 表达显着降低，但小凹的数量或形态与对照组相比没有差异。

.0007 先天性全身性脂肪营养不良，3 型
CAV1、2-BP DEL、NT237

Karhan 等人在一个土耳其血统的大近亲家庭的 4 名患有先天性全身性脂肪营养不良症 3 型（CGL3；612526）的成员中（2021） 在 CAV1 基因的外显子 3 中发现了一个纯合 2-bp 缺失（c.237_238del），导致移码和提前终止（His79GlnfsTer3）。这种突变是通过对一组与脂肪营养不良或胰岛素抵抗综合征有关的基因进行测序而发现的，它存在于接受测试的 7 名未受影响的父母中。 ExAC 和 gnomAD 数据库中不存在该变体。 Karhan 等人通过研究一名患者培养的皮肤成纤维细胞（2021） 发现 Caveolin-1 及其伙伴 Caveolin-2 和 Cavin-1 的蛋白质表达完全丧失，并且质膜上不存在小凹。成纤维细胞还表现出胰岛素抵抗、氧化应激增加和过早衰老。