甲状旁腺功能低下-发育迟缓-形态异常综合征； HRDS

伴有身材矮小、智力低下和癫痫发作的甲状旁腺功能减退症
桑贾德-萨卡蒂综合症
先天性甲状旁腺功能减退症，与畸形、生长迟缓和发育迟缓有关

有证据表明甲状旁腺功能减退-发育迟缓-异形综合征（HRDS） 是由染色体 1q42 上 TBCE 基因（604934） 的纯合或复合杂合突变引起。

TBCE 基因的双等位基因突变还可导致肯尼-卡菲综合征（KCS1; 244460） 和伴有肌萎缩和视神经萎缩的进行性脑病（PEAMO; 617207）。

▼ 说明

HRDS 是一种常染色体隐性遗传多系统疾病，其特征为宫内和出生后生长迟缓、婴儿期发病的甲状旁腺功能减退症，可导致严重低钙性癫痫发作、面部特征畸形和发育迟缓（Padidela 等人，2009 年和 Ratbi 等人，2015 年总结） ）。

▼ 临床特征

中东近亲父母的儿童中已有先天性甲状旁腺功能减退症与生长、智力迟钝和癫痫发作相关的报道（Sanjad 等人（1988），Richardson 和 Kirk，1990；Sanjad 等人，1991；Kalam 和 Hafeez，1992） ）。第一份报告是 Sanjad 等人的摘要（1988）。该综合征有时被称为 Sanjad-Sakati 综合征。 Richardson 和 Kirk（1990） 描述了 4 名男孩和 4 名女孩患有这种综合征的病例，他们是 7 次近亲婚姻的产物，其中 2 名患者是兄弟。在其余 6 个家庭中，另外 4 个孩子的兄弟姐妹已在婴儿期死亡。所有 8 名儿童的身高、体重和头围得分均低于其年龄平均值的 -2 标准差。孩子们有着相同的面容：深陷的眼睛、凹陷的鼻梁和喙状的鼻子、长的人中、薄的上唇、小颌和大而下垂的耳垂。 8 名儿童中有 7 名发现髓质狭窄和其他骨骼缺陷。在 4 个测试中，有 4 个发现 T 细胞亚群数量减少。来自沙特阿拉伯，Sanjad 等人（1991） 描述了 12 名受影响的婴儿，其中 6 名女孩和 6 名男孩，他们的观察时间为 3 年。所有患者均患有严重的宫内生长迟缓和产后生长迟缓。其中9例是在新生儿期出现症状。低钙血症与高磷血症和极低浓度的免疫反应性甲状旁腺激素有关。没有一个婴儿患有先天性心脏病。在 5 名患者中测量的细胞介导的免疫是正常的。理查森和柯克（Richardson 和 Kirk，1990 年）的求婚出生于英国，其表亲父母来自卡塔尔。其他孩子被简单地描述为“中东血统”。尽管一些特征表明迪乔治综合症（188400）或肯尼-卡菲综合症（127000），但结论是它确实代表了一个单独的实体。

马斯登等人（1994） 描述了一名受影响的 5 岁沙特阿拉伯女孩，她的父母是近亲。尽管她的肾脏对输注激素的反应正常，但未检测到甲状旁腺激素。精氨酸和左旋多巴刺激后，生长激素水平仍然低于正常水平。使用可乐定后，生长激素水平在 120 分钟时升至 15 ng/ml。人类生长激素治疗使身高和体重显着增加。马斯登等人（1994）提出甲状旁腺激素的调节可能是由下丘脑控制的。

赫什科维茨等人（1995） 描述了 6 名阿拉伯裔儿童，患有先天性甲状旁腺功能减退症、严重生长迟缓、发育迟缓和畸形（小头畸形、面部和牙齿异常以及小手和小脚）。骨龄明显延迟。未发现免疫学或染色体异常。 2 名患者的血清胰岛素样生长因子 1（147440） 水平异常低。在附录中，赫什科维茨等人（1995） 指出，在准备手稿期间，另外 2 名患者出生，使 2 个家庭中受影响的同胞人数达到 3 人。两名新生儿的出生体重都很低，畸形特征与其他患者相似，并且在出生后几天出现无症状的低钙血症。 3个家庭有明显的父母近亲血缘关系。首批6名患者中，3名女性、3名男性。人们认为这种疾病不符合所描述的家族性甲状旁腺功能减退症（146200和307700）或迪乔治综合征（188400）；然而，种族和临床特征表明，该疾病与沙特阿拉伯报道的疾病相同。

帕迪德拉等人（2009） 报道了来自 4 个无关中东家庭的 6 名儿童经遗传分析证实患有 HRDS。所有 TBCE 基因（604934.0001） 中的 12-bp 缺失均为纯合子。所有儿童的脑成像均显示垂体前叶、漏斗部和胼胝体发育不全，以及白质体积减少、髓鞘形成延迟和侧脑室扩张。接受测试的 5 名儿童中有 4 名生长激素水平较低，皮质醇对胰高血糖素的反应低于正常水平，所有 6 名儿童的血浆 IGF1 水平均较低（147440）。尽管 HCG 的睾酮反应令人满意，但所有 3 名男性均具有提示促性腺激素低下性性腺功能减退症的临床特征。帕迪德拉等人（2009） 表明，除了甲状旁腺外，TBCE 还可能在垂体前叶、胼胝体和白质的发育中发挥作用。

拉比等人（2015） 报道了一名摩洛哥近亲父母所生的女婴，患有 HRDS。她患有宫内生长迟缓、轴向肌张力低下，并在出生第二天出现与低钙血症相关的癫痫发作。磷酸盐增加，甲状旁腺激素严重减少。畸形特征包括深陷的小眼睛、凹陷的鼻梁和喙状的鼻子、长的人中、薄的上唇、小颌和大而下垂的耳垂。她没有心脏或骨骼表现，并在 3 个月大时死于甲状旁腺功能减退症并发症。

▼ 测绘

帕瓦里等人（1998） 使用纯合性和连锁不平衡来绘制这种疾病的基因图谱，他们将 HRD 表示为“伴有生长迟缓、发育迟缓和畸形的甲状旁腺功能减退症”。 1q42-q43 上的间隔为 1 cm。

凯利等人（2000） 报道了 3 个患有 Sanjad-Sakati 综合征的沙特阿拉伯近亲家庭的连锁分析。在 D1S235 处获得的最大 lod 分数为 4.12，侧翼标记 D1S1656 和 D1S2678 的分析表明候选区域为 1 cM。凯利等人（2000） 指出 Kenny-Caffey 综合征 1 型（244460） 对应到同一区域，并表明这些疾病即使不是相同的情况，也可能是等位基因疾病。

▼ 分子遗传学

Parvari 等人在所有患有 HRDS 的中东血统患者中（2002） 在 TBCE 基因（604934.0001） 中发现了相同的纯合 12 bp 缺失。帕瓦里等人（2002）发现这种纯合性缺失也引起常染色体隐性遗传肯尼-卡菲综合征。

Ratbi 等人在一名摩洛哥近亲父母所生的女婴中患有 HRDS（2015） 鉴定了 12 bp 缺失（c.155_166del12） 的纯合性，该缺失此前仅在中东血统的患者中发现。这些发现与七世纪伊斯兰教向北非扩张时阿拉伯人移民到摩洛哥的历史是一致的。

▼ 群体遗传学

Hershkovitz（1996）指出，内盖夫（以色列南部）的贝都因人于 400 至 500 年前从阿拉伯西部地区来到该地区；因此，以色列阿拉伯患者与沙特患者之间的关系是可能的。

▼ 异质性

考滕斯等人（2006） 报道了一名患有先天性甲状旁腺功能减退症、癫痫、轻度发育迟缓、大头畸形和与 HRD 综合征相符的面部畸形的女孩。作者指出，该患者没有严重的发育迟缓和小头畸形，与之前报道的 HRD 患者不同。突变分析显示TBCE基因没有突变，并且在来自患者的类淋巴母细胞系中观察到正常的TBCE蛋白和α-微管蛋白免疫染色。通过微阵列分析检测到染色体 4q35 上的从头微重复，但无法通过其他研究证实。考滕斯等人（2006） 的结论是，这种疾病似乎可能存在第二个基因位点。