肿瘤坏死因子配体超家族,成员 13; TNFSF13
APRIL
TNF 和 APOL 相关白细胞表达配体 2;TALL2
HGNC 批准的基因符号:TNFSF13
细胞遗传学位置:17p13.1 基因组坐标(GRCh38):17:7,558,282-7,561,601(来自 NCBI)
▼ 克隆与表达
肿瘤坏死因子(TNF) 配体家族的成员在各种生理和病理过程中发挥重要作用,包括细胞增殖、分化和死亡以及免疫反应的调节。通过筛选 EST 数据库,Hahne 等人(1998) 克隆了一种新的 TNF cDNA,TNFSF13,他们将其称为 APRIL,作为“增殖诱导配体”。全长 cDNA TNFSF13 克隆编码 250 个氨基酸的蛋白质,具有预测的 28 个氨基酸的胞质结构域、疏水性跨膜区和 201 个氨基酸的胞外结构域,无信号肽。只有 1 个 N 连接糖基化位点。胞外结构域的序列显示与 TNFSF6(134638) 有 21% 同源性,与 TNFA(191160) 有 20% 同源性。 Northern 印迹分析显示弱表达仅限于少数组织:前列腺中的 2.1 和 2.4 kb 转录物以及外周血白细胞中的 1.8 kb 转录物。然而,所有肿瘤细胞系均强烈表达 TNFSF13 2.1-kb 转录物,并且细胞外或全长 TNFSF13 的表达导致各种细胞系的增殖增加。
舒等人(1999) 鉴定了相同的基因,他们将其命名为 TALL2。 TALL2 与 TALL1(BLYS 或 TNFSF13B;603969)在 C 端具有约 35% 的序列同一性。
Pradet-Balade 等人通过 RACE、RT-PCR 和 T 细胞 cDNA 文库筛选(2002) 分离了通过 TWEAK 的外显子 1 到 6 的基因间剪接(TNFSF12;602695) 与 APRIL 的外显子 2 到 6 形成的杂合转录物。有关 TWEAK/APRIL 转录本编码的蛋白质的更多信息,请参阅 602695,Pradet-Balade 等人(2002) 称为 TWEPRIL。
Pradet-Balade 等人使用 Northern 印迹分析(2002) 发现静息 T 细胞中 1.9-kb APRIL 转录物的相对表达量比 2.5-kb TWEPRIL 转录物的相对表达高约 6 倍。然而,在活化的 T 细胞中,两种转录物的表达水平相似。在 CD4(186940) 阳性和 CD8(参见 186910) 阳性 T 细胞亚群中检测到 APRIL 和 TWEPRIL 的相似表达模式。静息 T 细胞和激活 T 细胞之间的 TWEAK 表达相似。 TWEAK 主要存在于静息和激活 T 细胞的无核糖体部分中,而 APRIL 和 TWEPRIL 在 T 细胞激活后增加了它们与多核糖体的关联,表明 APRIL 和 TWEPRIL 的翻译效率在 T 细胞激活后增加。
▼ 基因功能
塞勒等人(2005) 分析了 72 名类风湿性关节炎患者(180300) 的滑膜组织标本中 TNFSF13 和 TNFSF13B 的产生以及 TNFSF13/TNFSF13B 受体的表达。存在异位生发中心的滑膜炎的 TNFSF13 水平最高,仅由 CD83(604534) 阳性树突状细胞产生; TNFSF13B 在所有类型的滑膜炎(有或没有生发中心或 T 细胞-B 细胞聚集体)中以相似的水平存在,并且仅由 CD68(153634) 阳性巨噬细胞产生。在具有生发中心的滑膜炎中,用 TACI(TNFRSF13B; 604907):Fc 融合蛋白抑制 TNFSF13 和 TNFSF13B 会导致生发中心遭到破坏,并显着抑制 IFN-γ(147570) 和 Ig 转录,而对聚集体和 Ig 转录也有类似的抑制作用。弥漫性滑膜炎可增强 IFN-γ 的产生,但不影响 Ig 水平。这些不同的免疫调节作用与聚集性和弥漫性滑膜炎中 TACI 阳性 T 细胞的存在以及生发中心滑膜炎中不存在 TACI 阳性 T 细胞相关。塞勒等人(2005) 提出 TNFSF13 和 TNFSF13B 调节 B 细胞和 T 细胞功能,并在类风湿性关节炎中具有促炎和抗炎作用。
BLYS 和 APRIL 均被描述为同源三聚体分子,这是 TNF 超家族许多成员的共同特征。 Roschke 等人使用 ELISA 分析(2002) 发现系统性红斑狼疮(152700)、类风湿性关节炎、Reiter 综合征、银屑病关节炎(见 607507)、多发性肌炎(见 160750) 和强直性脊柱炎(106300) 患者的 BLYS/APRIL 异源三聚体水平显着高于其他患者控制。罗施克等人(2002)提出BLYS/APRIL异三聚体可能在风湿病和其他自身免疫性疾病中发挥作用,并且TNF配体超家族的其他成员也可能形成活性可溶性异三聚体。
Hymowitz 等人利用基于细胞、生物化学和结构的研究(2005) 描述了 APRIL 和 TACI 之间的相互作用。他们发现,人类 TACI 的短亚型缺乏富含半胱氨酸的结构域 1(CRD1),但仍然具有信号传导功能,并且 TACI 的 CRD2 足以与小鼠 April 或人类 BAFF(TNFSF13B) 进行高亲和力结合。 TACI 的 CRD2 的溶液结构揭示了一个紧凑的结构域和额外的配体结合决定簇。小鼠 April 与人 TACI 的 CRD2 或人 BCMA(TNFRSF17; 109545) 结合的共晶结构显示出较大的界面,并揭示了可能影响配体结合亲和力和特异性的关键差异。
英戈尔德等人(2005)表明小鼠和人APRIL的TNF同源结构域结合BCMA和TACI,而靠近成熟蛋白N末端的基本序列(QKQKKQ)结合蛋白聚糖的带负电荷的硫酸化糖胺聚糖侧链。尽管 T 细胞系与 APRIL 结合很少,但富含糖胺聚糖的多聚糖(参见 SDC1;186355)或磷脂酰肌醇蛋白聚糖(参见 GPC1;600395)的异位表达赋予这些细胞高结合能力,该能力完全依赖于 APRIL 的 N 端基本序列。四月。此外,SDC1 阳性浆细胞和富含蛋白聚糖的非造血细胞表现出与 APRIL 的高特异性、肝素敏感性结合。抑制 BAFF 和 APRIL,但不能单独抑制 BAFF,可以阻止新形成的浆细胞存活和/或迁移至骨髓。此外,APRIL 对 B 细胞增殖的共刺激仅在 APRIL 寡聚化时才有效。英戈尔德等人(2005) 提出 APRIL 与细胞外基质或蛋白聚糖阳性细胞结合诱导 APRIL 寡聚化,这是触发 TACI 和/或 BCMA 介导的激活、迁移和生存信号的先决条件。
Huard 等人使用流式细胞术、荧光显微镜和免疫组织化学分析(2008) 发现 APRIL 在募集的中性粒细胞上表达,并在上部(例如扁桃体)和下部(例如固有层)粘膜相关淋巴组织(MALT) 的上皮下硫酸乙酰肝素蛋白聚糖上积累,并有助于浆细胞的存活。缺乏 April 的小鼠粘膜体液免疫的持久性较差。华德等人(2008) 提出,炎症招募的中性粒细胞可能在 MALT 中创建浆细胞生态位,以维持局部抗体的产生。
▼ 基因结构
普拉德-巴拉德等人(2002)确定TNFSF13基因含有6个外显子。
▼ 测绘
普拉德-巴拉德等人(2002)确定TNFSF13基因的转录起始位点位于染色体17p13.1上TNFSF12基因下游878bp处。
▼ 动物模型
Gross 等人通过用 TACI-Ig 治疗小鼠(2001) 确定 BLYS 和 APRIL 是过渡(T2) 和成熟 B 淋巴细胞发育所必需的。 TACI-Ig 治疗的小鼠循环免疫球蛋白也较少,产生的胶原蛋白特异性抗体也较少。 TACI-Ig 治疗抑制胶原诱导的类风湿性关节炎的发展。格罗斯等人(2001)提出TACI-Ig可能在预防和治疗由致病性自身抗体介导的自身免疫性疾病中发挥作用。
斯坦等人(2002) 创造了在 T 细胞中表达人类 APRIL 作为转基因的小鼠。这些小鼠表现正常。转基因 T 细胞在体外表现出增强的存活率,并在体内增强葡萄球菌肠毒素 B 反应性 Cd4 阳性 T 细胞的存活率,并且这两种反应都与 Bcl2 水平升高相关。对转基因小鼠中 T 细胞依赖性抗原的体液反应分析表明,APRIL 影响 IgM 反应,但不影响 IgG 反应。相比之下,APRIL 转基因小鼠中不依赖 T 细胞的 2 型(TI-2) 体液反应得到增强。据报道,TACI 对于 TI-2 抗体的形成是不可或缺的,Stein 等人(2002) 得出结论,APRIL-TACI 相互作用在产生 TI-2 反应中发挥作用,并且 APRIL 参与 T 细胞和 B 细胞反应的诱导和/或维持。
为了研究 APRIL 在免疫中的作用,Castigli 等人(2004) 产生了四月缺陷小鼠。 April -/- 小鼠的 T 和 B 淋巴细胞发育正常,体外 T 和 B 细胞增殖正常,但 CD4+ 效应/记忆 T 细胞数量增加,对 T 依赖性抗原的 IgG 反应增加。 April -/- 小鼠的血清 IgA 水平显着降低,并且血清 IgA 抗体对 T 依赖性抗原和 1 型 T 非依赖性抗原粘膜免疫的反应受损。结果表明 APRIL 下调 T 细胞依赖性抗体反应并促进 IgA 类别转换。