朱伯特综合症 3； JBTS3

有证据表明 Joubert 综合征 3（JBTS3）是由染色体 6q23 上的 AHI1 基因（608894）的纯合突变引起的。

有关 Joubert 综合征的表型描述和遗传异质性的讨论，请参阅 JBTS1（213300）。

▼ 临床特征

拉吉尔-图雷纳等人（2004）描述了 2 个患有 Joubert 综合征的近亲家庭，其中一个是土耳其人，另一个是瑞士人。后者最初由 Boltshauser 和 Isler（1977）描述。土耳其家庭有5名受影响成员，瑞士家庭有2名受影响成员。所有患者均有早期肌张力低下、磨牙征、小脑蚓部发育不全等症状。其他临床特征包括认知障碍、新生儿呼吸问题、小脑性共济失调、眼球震颤、视网膜营养不良、视力下降、脊柱后侧凸和骨骼生长迟缓。

在对 JBTS3 患者的回顾中，Valente 等人（2005）发现多种中枢神经系统异常经常发生，包括多小脑回、胼胝体畸形、癫痫发作和痉挛。与 JBTS1 患者相比，肾脏疾病、肝脏疾病和多指疾病尚未有报道。

乌奇等人（2006）报道了 2 名巴基斯坦兄弟，由近亲父母所生，具有 JBTS3。两个男孩均患有小脑性共济失调、发育迟缓、眼球震颤、动眼神经失用症。一名患者在 16 岁时因肾结核而出现终末期肾功能衰竭。分子分析发现 AHI1 基因（608894.0007）存在纯合突变。研究结果表明，JBTS3 患者可能会出现肾脏受累。

▼ 测绘

通过连锁分析，Lagier-Tourenne 等人（2004）在与 Joubert 综合征相关的染色体 6q23 上的标记 D6S1620 和 D6S1699 之间发现了一个 13.1-cM 的间隔，跨越 8.2 Mb。在所研究的土耳其和瑞士家庭中，支持零重组连锁的 lod 分数分别为 4.1 和 2.3。基因型-表型研究表明，与 CORS2（608091）不同，JBTS3 似乎与肾功能障碍无关。

▼ 分子遗传学

费兰等人（2004）在 6q23.2-q23.3 上鉴定了与 Joubert 综合征相关的基因座，并在编码 Abelson 辅助整合位点 1（AHI1；608894.0001-608894.0003）的基因中发现了 3 个有害突变。人们发现 AHI1 在大脑中表达最高，特别是在产生皮质脊髓束和小脑上脚交叉轴突的神经元中。 AHI1的比较遗传分析表明它沿着人类谱系经历了积极的进化选择。因此，AHI1 的变化可能对人类特定运动行为的进化很重要。

Dixon-Salazar 等人在 3 个患有 Joubert 综合征的近亲家庭受影响的成员中，其中一些患有皮质多小脑回症（2004）在 AHI1 基因中发现了 1 个错义突变和 2 个移码突变。

Parisi 等人结合使用单倍型分析和基因测序（2006）对 117 名 Joubert 综合征先证者进行了 AHI1 基因突变筛查，并在 19 个家族中鉴定出总共 15 个新突变和 5 个先前发现的突变，包括无义突变、错义突变、剪接位点突变和插入突变。十四个突变阳性家庭是近亲结婚，但没有明显的单一创始人突变。除磨牙征外，12个家庭还存在视网膜营养不良；然而，没有人表现出朱伯特综合征的不同体征，如多指畸形、脑膨出、缺损或肝纤维化。

瓦伦特等人（2006）在来自 10 个 Joubert 综合征家族的 11 名患者的 AHI1 基因中发现了 15 种不同的突变（例如，参见 608894.0004-608894.0006）。这些患者占 137 名患有磨牙征和 Joubert 相关疾病先证者的 7.3%。 Joubert 综合征加视网膜病变的表型特异性组的 AHI1 突变频率为 21.7%（23 个先证者中的 5 个）。临床分析表明，AHI1 突变与肾脏或肝脏变化无关。视网膜异常范围从色素性视网膜炎到失明。 Valente 等人最初报道了 2 名患有 JBTS3 的埃及患者（2006），埃尔赛义德等人（2015）发现致病的 AHI1 突变是纯合错义变化（S761L; 608894.0011），而不是 C 末端缺失（c.3263delGG; 608894.0004）。通过纯合性作图和全外显子组测序发现了错义突变。尚未对 S761L 变体进行功能研究，但结构模型预测它将导致有害的结构变化。斑马鱼中 c.3263delGG 突变的表达没有引起任何异常，表明 AHI1 的 C 端 SH3 结构域不是正常发育所必需的。

Najmabadi 等人通过对 136 个近亲家庭（超过 90% 的伊朗人，不到 10% 的土耳其或阿拉伯人）进行纯合性作图，然后进行外显子富集和下一代测序，孤立了常染色体隐性智力障碍的综合征或非综合征形式（2011）在 2 个 Joubert 综合征 3 家族的受影响成员（分别为 608894.0008 和 608894.0009）中鉴定出 AHI1 基因中的无义突变和错义突变的纯合性。

▼ 基因型/表型相关性

埃尔赛义德等人（2015）确定 AHI1 基因中的 2 个变异导致 C 末端蛋白被截短并且缺乏 SH3 结构域（c.3263delGG、608894.0004 和 c.3196C-T），在斑马鱼中表达时不会引起任何异常。相比之下，针对 N 末端结构域的吗啉代在斑马鱼中产生了纤毛病表型。此外，埃尔赛义德等人（2015）报道了一个分离非综合征性听力损失的家庭中未受影响的成员，他携带 c.3196C-T 纯合性变体。研究结果表明，AHI1 的 C 端 SH3 结构域并不是正常发育所必需的。埃尔赛义德等人（2015）指出了评估 AHI1 变异的影响，AHI1 变异是孕前筛查小组的一部分，并强调即使在已知疾病基因中鉴定出的截短变异也必须经过严格的功能和分离分析，然后才能被归类为致病性。