银屑病 14，脓疱； PSORS14

白细胞介素 36 受体拮抗剂缺乏； DITRA
广泛性脓疱型银屑病； GPP
PSORP
HALLOPEAU 连续性肢皮炎
掌跖脓疱病

有证据表明脓疱性银屑病 14（PSORS14）是由染色体 2q14 上的 IL36RN 基因（605507）的纯合或复合杂合突变引起。

▼ 说明

全身性脓疱性银屑病（GPP）是一种危及生命的疾病，其特征是突然、反复发作的高烧、全身性皮疹和播散性脓疱，伴有白细胞增多和血清 C 反应蛋白水平升高（123260）（Marrakchi 等人总结）等，2011）。 GPP 通常出现在现有或既往患有寻常型银屑病的患者中（PV；参见 177900）；然而，GPP 可以在没有 PV 历史的情况下发展（Sugiura et al., 2013）。掌跖脓疱病和 Hallopeau 连续性肢端皮炎代表脓疱型银屑病的肢端形式，历史上曾与 GPP 归为一类（Setta-Kaffetzi 等人总结，2013 年）。

GPP 与无菌性多灶性骨髓炎和骨膜炎（612852）相关，是由 IL1RN 基因（147679）突变引起的。

Capon（2013）指出，据报告 IL36RN 突变呈阴性的 GPP 患者比例为 51% 至 84%，这表明全身脓疱型银屑病存在遗传异质性。

有关银屑病遗传异质性的讨论，请参阅 PSORS1（177900）。

▼ 临床特征

马拉喀什等人（2011）研究了来自突尼斯南部的 9 个常染色体隐性遗传性广泛性脓疱性银屑病家庭。所有 16 名受影响个体均符合全身性脓疱型银屑病的临床和生物学标准，其定义为突然发作的反复发作，包括弥漫性红斑皮疹，其特征是快速覆盖脓疱、高烧、乏力、白细胞明显增多和血清水平升高。 C反应蛋白。五名家庭成员因败血症死亡。 12 名受影响个体在 1 周龄至 11 岁之间发病；其余 4 名受影响者在成年后发病。发作频率差异很大，其中 12 名患者的发作与病毒或细菌感染有关，7 名患者的发作与类视黄醇治疗的停药有关，6 名患者的发作与月经有关，2 名患者的发作与怀孕有关；后2名患者在怀孕期间被诊断为疱疹样脓疱病。一些患者出现无脓疱的慢性红斑，1 名患者表现出脓疱病的持续性肢端皮炎，其特征是指端出现脓疱性病变并伴有部分指甲破坏。对 8 名患者进行的组织病理学研究显示典型的海绵状脓疱、棘皮症伴网状脊延长以及角质层角化不全。免疫染色显示皮肤被 CD8 T 细胞、CD3 T 细胞和巨噬细胞浸润。

法鲁克等人（2013）研究了14名患有全身性脓疱型银屑病的日本先证者，他们都反复出现全身新鲜红斑和脓疱，并伴有高烧、高C反应蛋白和中性粒细胞增多。皮肤活检显示表皮角层下部分有海绵状 Kogoj 脓疱。发病年龄为15岁至74岁；没有明确的药物引起的皮疹病史，也没有口服或外用皮质类固醇的停药史，作者指出，已知这些会诱发这种疾病。

▼ 测绘

在一个近亲突尼斯家庭中，孤立出常染色体隐性遗传性全身性脓疱性银屑病，Marrakchi 等人（2011）对染色体标记进行基因分型并鉴定了染色体 2q13-q14 上的 11 Mb 纯合性区域。对另外 8 个类似受影响的突尼斯家庭的分析显示，疾病与 11 Mb 区域内常见的 1.2 Mb 单倍型共分离，这表明存在创始人效应。

▼ 分子遗传学

Marrakchi 等人在 9 个突尼斯家庭中分离出常染色体隐性遗传性全身性脓疱性银屑病，对应到染色体 2q13-q14（2011）分析了 9 个候选基因，并鉴定了所有受影响个体中 IL36RN 基因（L27P; 605507.0001）错义突变的纯合性。

Onoufriadis 等人在 5 名患有全身性脓疱型银屑病的无关先证者中进行了研究（2011）进行了全外显子组测序，并鉴定了 2 个先证者中 IL36RN 基因错义突变（S113L; 605507.0002）的纯合性，以及第三个先证者中 S113L 和另一个错义突变（R42W; 605507.0003）的复合杂合性。这些突变在家族中随疾病而分离，对 250 名种族匹配的对照进行筛查，发现 1 名 S113L 杂合携带者。外显子组测序未发现突变的2例患者的IL36RN测序证实了野生型序列；奥努夫里亚迪斯等人（2011）指出，两名突变阴性患者均患有掌跖脓疱病，而 3 名突变阳性患者则未发现这种情况。作者提出，IL36RN 突变与全身性脓疱性银屑病的特定亚型相关，而与掌跖病变无关。

法鲁克等人（2013）分析了 14 名日本全身性脓疱型银屑病患者的 IL36RN 基因，并在 2 名患者（605507.0004-605507.0006）中鉴定出复合杂合突变，其中 1 名患者还患有寻常型银屑病。

塞塔-卡菲齐等人（2013）分析了 84 例全身性脓疱性银屑病患者以及 148 例诊断为肢端型银屑病的患者的 IL36RN 基因，其中 9 例患有 Hallopeau 连续性肢端皮炎，139 例患有掌跖脓疱病。他们在 7 名全身性疾病患者、3 名掌跖脓疱病患者和 2 名连续性肢端皮炎患者中鉴定出 IL36RN 突变的纯合性或复合杂合性（参见 605507.0002、605507.0004 和 605507.0007-605507.0008）。在 10 名患者中，仅检测到 1 个 IL36RN 突变，即 S113L（605507.0002）或 c.115+6T-C（605507.0004）。塞塔-卡菲齐等人（2013）观察到携带 2 个突变 IL36RN 等位基因的病例与研究队列的其余病例在发病年龄、寻常型银屑病患病率或临床表现方面没有显着差异。

杉浦等人（2013）对 28 名患有 GPP 的日本先证者进行了 IL36RN 基因突变的筛查，其中 9 名仅患有 GPP，其中 19 名还患有寻常型银屑病（PV）。在 9 名仅患有 GPP 的先证者中，5 名是 R10X 突变纯合子（605507.0006），3 名是 R10X 和 c.115+6T-C 复合杂合子（605507.0004）。在 19 名患有 PV 的 GPP 先证者中，1 名是 R10X 和 c.115+6T-C 的复合杂合性，而另一名则仅检测到 R10X 杂合性。单倍型分析与日本人群中 R10X 和 c.115+6T-C 突变的创始人效应一致。对具有 GPP 和 PV 的复合杂合先证者以及受影响的同胞进行 HLA 分型显示，两人均携带 PV 易感的 HLA 单倍型 HLA-A2606（见 142800），而未受影响的同胞则没有。杉浦等人（2013）表明 HLA-A2606 可能与受影响同胞的真性红斑狼疮的发病机制有关。

科伯等人（2013）在 19 名 GPP 患者中的 8 名中发现了 IL36RN 基因突变（参见，例如 605507.0002）；来自 5 个家庭的未受影响父母都是各自突变的杂合携带者，在 190 个对照中没有发现任何突变。 CARD14基因（607211）分析显示，3名患者也携带CARD14变异体，其中1名患者仅携带GPP，且IL36RN中S113L突变为纯合子； 1名仅有GPP且未检测到IL36RN突变的患者； 1 名患有 PV 的 GPP 患者，其 IL36RN 中的 S113L 突变为杂合子。 Korber 等人在后一个患者中，从 10 岁时就患有 PV，并在 55 岁时发展为 GPP（2013）表明 CARD14 突变可能是导致长期 PV 的原因，而 IL36RN 突变可能诱导了 GPP 的发生。

在一项针对 68 名中国 GPP 患者、113 名 PV 患者和 373 名对照患者的研究中，Li 等人（2013）发现 IL36RN 突变与 GPP 密切相关，但 IL36RN 突变与 PV 之间没有显着关联。 c.115+6T-C突变（605507.0004）是中国GPP患者中最常见的一种，在3.6%的对照中也存在，并且在2名40岁以上的对照中检测到纯合性。李等人（2013）的结论是，多种因素导致 GPP 的发病机制。

贝尔基等人（2014）分析了 349 名有阳性家族史的英国 PV 患者以及 14 名无关的红皮病型银屑病患者的 IL36RN 基因。所有患者均未携带隐性 IL36RN 突变；尽管 2 名患者的 S113L 突变为杂合子，但这种变化并未随各自家族的疾病而分离。此外，与 2,222 个内部对照外显子组相比，S113L 变体在 726 个病例染色体中的比例并没有过高。贝尔基等人（2014）得出的结论是，IL36RN 功能的丧失并不意味着对寻常型银屑病的易感性。

莫斯纳等人（2018）对 61 名 GPP 患者、2 名急性全身发疹性脓疱病和 4 名 Hallopeau 连续性肢端皮炎患者的 IL36RN、CARD14 和 AP1S3（615781）基因进行了测序。大多数 GPP 患者不携带这 3 个基因中任何一个的罕见变异，这表明广泛性脓疱型银屑病存在进一步的遗传异质性。在 20 名 GPP 患者中发现了罕见的非同义 IL36RN 变异，其中 15 名具有双等位基因突变，5 名具有杂合突变。总共检测到 11 种不同的突变，最常见的是 S113L（605507.0002）和 P76L 变化。 IL36RN 突变携带者观察到的唯一显着的基因型-表型相关性是发病时年龄较早。在具有单一变异的患者中，IL36RN 非编码区的测序没有揭示任何其他突变的证据。 Mossner等人注意到，GPP患者中杂合子携带者的频率比一般人群中杂合子携带者的频率高15倍，并且GPP患者的杂合子携带者父母均未患有脓疱性皮肤病（2018）表明 IL36RN 突变对脓疱性银屑病杂合子患者产生影响，这与可能是寡基因的更复杂的遗传模式一致。在 15% 的 IL36RN 突变患者中发现了 CARD14 或 AP1S3 基因的其他罕见变异，进一步支持了寡基因的概念。

▼ 群体遗传学

Marrakchi 等人根据来自突尼斯 9 个家族的受影响个体的染色体 2q13-q14 上纯合区域的大小，孤立出常染色体隐性遗传性广泛性脓疱性银屑病（2011）估计携带 L27P 突变的家庭成员的最近共同祖先生活在 13 代以前。在 287 名突尼斯对照中，有 3 名对照者检测到 L27P 突变杂合性，表明该人群中携带者患病率约为 1%，等位基因患病率为 0.52%。在 500 个欧洲对照或可用数据库中未发现该突变。

▼ 命名法

马拉喀什等人（2011）提出了首字母缩略词 DITRA 来表示白细胞介素 36 受体拮抗剂的缺乏。