溶质载体家族22（有机阳离子转运体），成员18； SLC22A18

溶质载体家族 22（有机阳离子转运蛋白），成员 1-LIKE； SLC22A1L
BECKWITH-WIEDEMANN 综合征染色体 1 区，候选者 A； BWSCR1A
贝克威斯-维德曼 1A 区； BWR1A
印迹多特异性膜转运蛋白1； IMPT1
有机阳离子转运蛋白样 2； ORCTL2
抑癌亚染色体可转移片段候选基因 5； TSSC5

此条目中涉及的其他实体：
BECKWITH-WIEDEMANN 综合征关键区域，包括

HGNC 批准的基因符号：SLC22A18

细胞遗传学位置：11p15.4 基因组坐标（GRCh38）：11:2,899,691-2,925,246（来自 NCBI）

▼ 克隆与表达

染色体区域 11p15.5 包含许多与肿瘤和遗传病 Beckwith-Wiedemann 综合征（BWS; 130650） 相关的基因。 Schwienbacher 等人通过对 D11S601 和 D11S679 位点之间 11p15.5 的 170 kb 区域进行基因组分析（1998） 鉴定了 6 个转录单位。 NAP2（601651）、CDKN1C（600856） 和 KVLQT1（607542） 三个基因已得到很好的表征，而其他 3 个基因是新的。这 3 个额外的基因被标记为 BWR1A、BWR1B（SLC22A1LS；603240）和 BWR1C（TSSC3；602131），其中 BWR 指定为“Beckwith-Wiedemann 区域”。克隆了对应于这3个基因的全长cDNA并确定了核苷酸序列。施维恩巴赫等人（1998） 从人胎肝 cDNA 文库中克隆了全长 BWR1A cDNA。开放解读码组编码424个氨基酸的蛋白质。 BWR1A cDNA 探针识别出在肝脏、心脏和肾脏中表达量最高的 1.7 kb 转录物。

人类 11p15.5 上的兆碱基级区域和小鼠 7 号远端染色体的相应区域至少包含 6 个印记基因：IGF2（147470）、H19（103280）、ASCL2（601886）、p57（KIP2）（CDKN1C） 、KVLQT1、IPL（BWR1C） 和小鼠 Ins2。这些基因的一个子集调节胎儿和/或胎盘生长，H19、IGF2 和 p57（KIP2） 基因表现出表达失调，就 H19 而言，在人类胚胎肿瘤中表现出病理性双等位基因高甲基化。道等人（1998） 描述了小鼠和人类版本的新型印记基因 IMPT1（印记多膜跨膜多特异性转运蛋白样基因-1）（GenBank AF028738）的鉴定、结构表征和等位基因表达分析，该基因位于 11p15.5 IPL 和 p57（KIP2） 之间的区域。该基因编码具有多个跨膜片段的预测蛋白质，属于多特异性转运蛋白/多药耐药基因家族。 Impt1 在小鼠父系等位基因上相对受到抑制的事实，与其他印记基因的数据一起，得出了一个统计结论，即人类染色体 11p15.5/小鼠远端染色体 7 印记的主要影响是基因在全域范围内的相对抑制。父系同源物。通过印迹调节代谢物转运蛋白基因的剂量可以调节胎盘和胎儿的生长。

库珀等人（1998） 通过对 11p15.5 中 BWS 区域的重叠 PAC 克隆进行测序并识别匹配的 EST，鉴定了有机阳离子转运蛋白样 2（ORCTL2）（GenBank AF037064） 和 ORCTL2 反义（ORCTL2S 或 SLC22A1LS）基因。 Northern印迹分析表明ORCTL2和ORCTL2S基因主要在胎儿和成人肝脏和肾脏中表达。作者分离了全长人类和小鼠 ORCTL2 cDNA；通过开放解读码组，它们大约有 75% 相同。 ORCTL2 基因表现出“泄漏”现象Orctl2 基因在人类胎儿肾脏和胎儿肝脏中都有印记，而 Orctl2 基因则在小鼠胎儿肝脏中从母体等位基因中特异性且完整地表达。

森崎等人（1998） 分离了人和小鼠 ITM 或 SLC22A1L 基因组序列和相应的全长 cDNA。他们建议翻译从开放解读码组中的第二个甲硫氨酸密码子开始，这将产生 408 个氨基酸的人类 ITM 蛋白。小鼠 Itm 基因的外显子 1 是选择性剪接的。森崎等人（1998） 发现小鼠 Itm 基因在胎儿、新生儿和大多数成人组织中优先从母体等位基因表达，但在成人肾脏和肝脏中双等位基因表达，其表达量最高。

李等人（1998） 分离出一个 SLC22A1L cDNA，他们将其称为 TSSC5，位于 11p15.5 的亚染色体可转移片段内。 TSSC5被发现编码一个由424个氨基酸组成的预测蛋白，序列分析表明它是一种具有10个跨膜片段的膜蛋白。 TSSC5 基因位于 2 个印记基因 p57（KIP2） 和 TSSC3 之间。 Northern 印迹分析在多个成人组织以及胎儿肝脏和肾脏中检测到 1.6 kb 转录物，这与胚胎肿瘤中的潜在作用一致。李等人（1998） 发现 TSSC5 带有来自母体染色体的优先表达印记。

▼ 基因功能

位于肾上皮细胞顶端和基底外侧表面的多特异性有机阳离子转运蛋白介导几种内源性和外源性化合物的动力学上不同的排泄。里斯等人（1998） 研究了 ORCTL2 的转运特性，并表明当它在细菌中过度表达时，它会赋予对氯喹和奎尼丁的抗性。对人肾切片的免疫组织化学分析表明，ORCTL2 位于近端肾小管的顶膜表面。作者认为 ORCTL2 可能在氯喹和奎尼丁相关化合物在肾脏中的转运中发挥作用。通过蛋白质印迹分析，在哺乳动物细胞中表达的重组ORCTL2具有约40 kD的表观分子质量。

奥尼扬戈等人（2002） 发现 3 个印记基因 TSSC5、H19 和 SNRPN（182279） 在源自胚胎生殖细胞的体外分化的人类细胞中显示出单等位基因表达，并且第四个基因 IGF2 显示出部分松弛的印记，其比例为4:1 至 5:1，与正常体细胞中的比例相当。此外，他们发现调节H19和IGF2印记的印记控制区（ICR）正常甲基化，这表明印记可能不是人类胚胎生殖细胞移植的重要表观遗传障碍。奥尼扬戈等人（2002）通过从种间杂交的8.5天胚胎生成生殖细胞构建了基因组印记的体外小鼠模型，其中未分化的细胞显示双等位基因表达并在分化后获得优先亲本等位基因表达。他们建议该模型应该允许对培养的胚胎生殖细胞进行表观遗传修饰的实验操作，这在人类干细胞研究中可能是不可能的。 Sapienza（2002）在评论这项工作时指出，胚胎干细胞可能不是移植治疗的最佳治疗材料来源。

加拉格尔等人（2006） 在正常成人乳腺组织中发现了 SLC22A18AS 的非印迹特征。部分恶性乳腺组织和纤维腺瘤在 SLC22A18 和 SLC22A18AS 基因座上均显示出印迹增加。一份显示 SLC22A18 印迹增益的样本在 SLC22A18AS 基因座上没有改变。

通过以 RING105（RNF167; 610431） 作为诱饵进行细菌 2 杂交筛选，Yamada 和 Gorbsky（2006） 发现了与 TSSC5 的相互作用，与 RING105 一样，TSSC5 也定位于细胞质膜。对截短形式的 TSSC5 进行的免疫沉淀和免疫印迹分析表明，在 RING105 和 UBCH6（UBE2E1；602916） 存在的情况下，TSSC5 在其第六个亲水环上以加速方式多泛素化。 Yamada 和 Gorbsky（2006） 提出 UBCH6 和 RING105 可能定义了一条针对 TSSC5 的泛素-蛋白酶体途径。

▼ 基因结构

施维恩巴赫等人（1998） 确定 BWR1A 基因由 11 个外显子组成，覆盖 23 kb 的基因组区域。

库珀等人（1998）发现ORCTL2和ORCTL2S基因在其5-prime区域中以不同的方向重叠，ORCTL2S的第一个外显子与ORCTL2的第二个外显子共享31bp。

▼ 测绘

SLC22A18 基因被几个研究小组在染色体 11p15.5 上鉴定，位于 Beckwith-Wiedemann 综合征（BWS; 130650） 的关键区域内（Schwienbacher 等人，1998；Dao 等人，1998；Cooper 等人，1998；以及Morisaki 等人，1998；Lee 等人，1998）。

库珀等人（1998） 通过与 PAC 克隆杂交，将小鼠 Orctl2 基因定位到 7 号染色体。

▼ 分子遗传学

李等人（1998） 在维尔姆斯肿瘤、匹配的正常肾脏以及患者母亲的 TSSC5 基因中发现了 arg309 到 gln 的突变。目前还不清楚这是一种罕见的多态性还是一种肿瘤诱发突变，因为突变等位基因是母体起源的，并且优先在患者的组织中表达。在肺癌（211980） 中发现了第二个突变，从 ser233 突变为 phe（602631.0003）。匹配的正常组织中不存在这种替换，因此代表体细胞突变。李等人（1998）还发现肺癌中杂合性缺失，表明TSSC5可能是成人肺中的常规抑癌基因和胎儿肾中的印记抑癌基因。

库珀等人（1998） 没有检测到 62 名肾母细胞瘤（WT；​​参见 194071）患者或 10 名 BWS 患者的 ORCTL2 基因中与疾病相关的突变。

施维恩巴赫等人（1998） 对肿瘤细胞系和 BWS 样本中的 BWR1A 编码区进行了突变分析，鉴定出 2 例 BWR1A 基因的遗传改变（602631.0001, 602631.0002）。

▼ 等位基因变异体（3 个选定示例）：

.0001 体细胞乳腺癌
SLC22A18、111-BP惯导系统

Schwienbacher 等人在乳腺癌（114480） 细胞系 BT549 中（1998） 鉴定出在 BWR1A 基因中引入终止密码子的插入。该插入由 cDNA 序列的核苷酸 1295 和 1296 之间的 111 个核苷酸组成。这些核苷酸代表 BWR1A 基因的外显子 8 和外显子 9 之间的连接处。因此，这个插入的片段表现得像一个新的外显子。事实上，新添加的 111 个核苷酸片段是在内含子 8 内发现的，距外显子 8 3 引物末端 331 个核苷酸处。基因组序列边界处规范剪接位点的存在证实了该片段已插入通过 mRNA 剪接事件形成正常的 BWR1A 转录本。虽然它没有引入移码，但它确实在 18 个核苷酸后引入了符合读框的终止密码子，从而去除了正常多肽序列的最后 136 个氨基酸。该结果表明该mRNA是异常的并且不是选择性剪接的产物。

.0002 横纹肌肉瘤，躯体
SLC22A18、688G-A

在横纹肌肉瘤（268210） 细胞系 TE125.T 中，Schwienbacher 等人（1998） 在核苷酸 688 处发现了 G 到 A 的转变，在 BWR1A 基因的产物中引入了精氨酸代替半胱氨酸。该变化以纯合状态存在，表明在致瘤转化过程中发生了正常等位基因的丢失。

.0003 躯体肺癌
SLC22A18、SER233PHE

在肺癌（211980） 中，Lee 等人（1998） 发现了一个明显的体细胞突变，即 SLC22A18 基因第 892 位核苷酸处的 C 到 T 转变，导致 ser233 到 phe 取代。他们还发现肺癌中杂合性缺失，这表明SLC22A18可能是成人肺部的传统抑癌基因，也是胎儿肾脏中的印记抑癌基因。