右心房异构； RAI

右异构
患有心血管异常的无脾
艾维马克综合症

此条目中涉及的其他实体：
多脾综合症，包括
包括多无症
异性、内房性、常染色体隐性遗传，包括
VAH，常染色体隐性遗传，包括

有证据表明右心房异构（RAI） 是由染色体 19p13 上的 GDF1 基因（602880） 的纯合突变引起的。

▼ 说明

右心房异构（RAI）是一种严重的复杂先天性心脏缺陷，是由于胚胎左右轴正常确定被破坏而导致的。 RAI 的特征通常是完全性房室间隔缺损，伴有共同心房和单心室 AV 连接、完全肺引流异常以及大动脉转位或错位。受影响的个体在出生时就出现严重心力衰竭。其他相关异常包括双侧三叶肺、中线肝脏和无脾，以及影响其他器官的反位。左心房异构（LAI）是一种相关疾病，预后较好。 LAI的特点是双侧上腔静脉、下腔静脉肝内部分中断、部分肺静脉引流异常和室间隔缺损。 LAI 患者可能有多脾和双叶肺，以及影响其他器官的反位。 RAI 和 LAI 畸形复合体通常被称为 Ivemark 综合征（Eronen 等人，2004 年和 Kaasinen 等人，2010 年总结）。

▼ 临床特征

Ivemark（1955） 发表了一份由 4 部分组成的报告，介绍了他对房室区和圆锥干异常之间关系的研究。他指出，在胚胎发生过程中，脾脏正在形成，而心脏仍处于关键建模阶段。通过选择与缺乏脾脏相关的心脏畸形病例，Ivemark（1955）推测材料的均匀性是基于选择心脏器官发生误入歧途的时期，而不是基于畸形心脏形态的相似性。 Ivemark（1955）描述了脾发育不全综合征的病理学，并报道了14例尸检新病例，以及从文献中收集的55例。他还报道了 4 例新发的多发性或残缺性脾脏伴心血管异常的病例，以及 6 个文献中的例子。

Simpson 和 Zellweger（1973） 总结了 Ivemark 综合征的各种特征。有时会发现脾发育不全而不是发育不全。先天性脾脏缺失通常伴有复杂的心脏畸形、腹部器官错位和发育不良以及肺叶异常。外周血中的 Heinz 和 Howell-Jolly 小体是脾缺失的血液学标志。

一名患有典型无脾综合征的患者的一名同胞在尸检时显示出多个副脾、持续性房室总和以及腹部内脏的部分转位（Polhemus 和 Schafer，1952）。在另一个家庭中，3 名同胞患有无脾并伴有紫绀型心脏病（Ruttenberg 等，1964）。

Chen 和 Monteleone（1977） 报告称，一个家庭有 2 名受影响的男孩，另一个家庭有 2 名堂兄弟姐妹。单个病例出生后的总体经验复发风险可能约为 5% 或更低。 Hurwitz 和 Caskey（1982） 报告了受影响的兄弟，使有多个受影响兄弟姐妹的家庭数量达到 8 个。先天性心脏畸形和败血症是其特征。他们还报告了父母近亲结婚的事例，使此类事例数量达到4起。他们在 21 年间对德克萨斯州儿童医院进行的 4,059 例尸检中发现了 32 例病例。一切似乎都是零星的。在家族病例和尸检病例中都发现男性过多。作者赞成常染色体隐性遗传，男性占优势。

多脾综合征这一名称用于指脾脏异常和内脏偏侧与先天性心脏畸形之间的复杂关联（Moller 等，1967；Rose 等，1975）。内脏和心脏位置可能不同，即所谓的位置模糊。多脾症提示双侧“左侧性”；（Moller et al., 1967） 并且肺部镜像成像很常见，因此两个肺都具有左肺的外观，有 2 个肺叶和上层支气管。肺静脉回流异常很常见。下腔静脉的肝段常常缺失。血液从身体下部回流是通过奇偶或半奇偶系统，这是一种静脉缺陷，几乎只发生在这种综合征中。心脏缺陷包括房间隔缺损、室间隔缺损、肺动脉瓣狭窄、心内膜垫缺损等。

加特拉德等人（1984） 描述了具有位置模糊的复杂心脏异常的近亲关系。

罗斯等人（1975） 报道了 2 姐妹患有多脾综合征，Hallett 等人（1979） 描述了两个受影响的兄弟。阿诺德等人（1983）报道了一个阿米什家庭，其中2代中有5人表现出与多脾综合征一致的先天性心脏和内脏缺陷。 4 名受影响的兄弟姐妹的父母是第四代堂兄弟姐妹；父亲已故的妹妹受到影响。如果一个家庭中有 1 人患有多脾发育综合征，而另一人患有无脾（Polhemus 和 Schafer，1952；Zlotogora 和 Elian，1981；Niikawa 等，1983），则表明无脾和多脾综合征是一个整体。无脾症和多脾症具有相似的心脏异常，尽管无脾症往往与严重的房室管畸形和室间隔明显缺陷有关，而多脾症的房室管缺陷通常不那么严重，房间隔的异常更严重（Hutchins 等人） .，1983）。

De la Monte 和 Hutchins（1985） 报道了患有多脾综合征的姐妹。阿诺德等人也报告了受影响的同胞（1983），哈利特等人（1979），新川等人（1983）和川越等人（1980）。

Czeizel（1987） 描述了一对吉普赛夫妇的后代中的 4 名受影响的兄弟姐妹，他们是堂兄弟姐妹。 4 人中的 1 人发生了大血管移位。第二名患者患有室间隔缺损和房间隔缺损，第三名患者患有总干和房间隔缺损（ASD）。均显示宫内生长迟缓。

迪斯特法诺等人（1987） 描述了两名西西里血亲父母所生的兄弟姐妹，他们死于严重的先天性心脏病。弟弟和妹妹都患有右位心；然而，只有女孩患有内脏逆位。尸检时，她有右脾和右肺异构（每个肺有 3 个肺叶，如无脾综合征中常见）。因此，孤立性右位心、内脏逆位和无脾-多脾复合体可能是单一畸形发生过程的一部分。

罗德里格斯等人（1991）报道了一名多无脾和尾部缺陷的患者，包括肛门闭锁、外生殖器模糊、股骨短的下肢多处挛缩和胼胝体发育不全。尽管该患者显然代表了第一例公认的胼胝体发育不全与多无脾和尾部缺陷相关的病例，但我们对另外 7 例多无脾和尾部缺陷患者的文献进行了回顾。侧向序列与尾部缺陷的关联可能代表独特的常染色体隐性实体。

塞斯科等人（1997） 描述了 2 名患有艾维马克综合征的同胞。在这两种情况下，缺乏脾脏、对称肝脏和三叶肺都与复杂的心脏畸形有关。在第一个婴儿中，注意到轻微的面部异常，包括距离过远、耳朵位置低和后鼻孔狭窄。在第二个病例中，该综合征是在 20 周时通过胎儿超声心动图产前诊断出来的。塞斯科等人（1997） 指出胎儿超声心动图是产前检测 Ivemark 综合征的有效手段。

埃罗宁等人（2004） 描述了一个非近亲结婚的芬兰家庭，其中 4 个连续的孩子（1 名女性和 3 名男性）患有右心房异构。 4 人全部死亡并接受尸检。心脏缺陷包括单心室伴房室瓣发育不良、肺静脉引流完全异常以及大动脉错位伴肺动脉狭窄。所有患者均无脾、位于中线的大横肝和双侧三叶肺； 2 例还患有右位心和腹反位。两名同胞没有接受手术，在新生儿时就去世了； 2 人接受心脏手术并在 2 岁前死亡。父母双方均未发现心脏或腹部偏侧缺陷的迹象。

▼ 细胞遗传学

弗里曼等人（1996） 描述了一名 6 岁女孩，患有平衡 11;20 易位（46,XX,t（11;20）（q13.1;q13.13）pat）、无脾、肺动脉狭窄、先天性巨结肠、轻微异常和智力低下。福岛等人（1993） 还报道了一个具有位置异常和涉及 11q13 断点的平衡染色体重排的个体。弗里曼等人（1996） 指出，微卫星标记的 PCR 分析排除了 11 号和 20 号染色体的单亲二体性。对孕妇及其表型正常的携带者同胞 11q13 区域的标记进行分离分析，并未显示该患者存在独特的母本和父本等位基因组合。 。弗里曼等人（1996） 讨论了同时发生位点异常和平衡 11;20 易位的几种可能的解释：机会、患者体内进一步的染色体重排、基因破坏和随机位点确定、以及基因破坏加上隐性或印记等位基因的传递母亲。

▼ 遗传

3 个家庭和 4 个多受影响同胞的父母近亲关系（Simpson 和 Zellweger，1973）支持常染色体隐性遗传。作者指出，大多数病例都是零星的。

▼ 分子遗传学

Kaasinen 等人使用连锁分析和候选基因方法（2010） 在来自患有 RAI 的芬兰家庭的 5 名受影响同胞的 GDF1 基因中鉴定出无义突变（C227X; 602880.0001） 和 1-bp 插入（602880.0004） 的复合杂合性，最初由 Eronen 等人描述（2004）。兄弟姐妹们未受影响的父母和 3 位未受影响的姨妈均具有其中一种突变的杂合子。在 346 名芬兰献血者中，杂合性中发现无义突变和移码突变，频率分别为 1 次和 2 次，无义突变也存在于 271 名英国白种人献血者中的 1 人中。

Jin 等人在 2,871 名患有先天性心脏病的先证者队列中，其中包括 2,645 名亲子三人组和 226 名单身人士（2017） 进行了全外显子组测序，并鉴定出 1 个具有右侧异构现象的先证者（1-05386），其为 GDF1 基因突变的复合杂合子：C227X 突变和 4 bp 缺失（602880.0005）。患者表现出腹部异位和无脾，以及多种心脏异常，包括右位心、右心室双出口、完全性肺静脉回流异常阻塞、瓣膜和瓣膜下肺动脉狭窄、持续性左上腔静脉、右侧优势房室管、共同心房和单心室。

▼ 历史

Britz-Cunningham 等人在 6 名因严重内脏心房异位症而接受原位心脏移植的儿童中（1995） 发现编码 connexin-43（CX43; 121014） 的基因发生突变。 6 名患者中有 4 名是 CX43 突变的复合杂合子，表明常染色体隐性遗传。然而，多个研究小组未能在异位性患者中发现 CX43 突变。杰比亚等人（1996）总共研究了38例散发性和家族性异型性病例，发现CX43没有突变。斯普利特等人（1997） 在英国地区儿科心脏病中心就诊的 48 名内脏房异位患者中没有发现突变。德布鲁斯等人（1997） 在选定的 25 名患有各种侧化缺陷和心血管畸形的患者（19 名家族病例）中筛选了 CX43 基因的整个编码序列和直接侧翼序列。他们在 1 名患者的 3-prime 非翻译区域中仅检测到一个 bp 插入。为了测试CX43基因其他部分发生突变的可能性，将该基因定位在6号染色体的物理图谱上，并对侧翼多态性标记进行基因分型。单倍型分析排除了几乎所有偏侧化缺陷家族病例中的 CX43 基因位点。因此，结果并不支持该基因与人类常染色体隐性偏侧化缺陷有关的建议。 Toth 等人根据之前的 3 份报告和自己的 11 名患者的分析（1998） 得出的结论是，“Britz-Cunningham 等人报告的结果越来越有可能是这样的”（1995）是实验室制品。 Britz-Cunningham等人报道的包含所有核苷酸变化的200个碱基对中，总共有78例异位性未发现CX43突变（1995）。