孤立性生长激素缺乏症，IV 型； IGHD4

以前患有 IB 型孤立性生长激素缺乏症； IGHD1B，前
SINDH侏儒症

IV 型分离性生长激素缺乏症（IGHD4） 是由染色体 7p14 上的 GHRHR（139191） 基因纯合或复合杂合突变引起的。

▼ 说明

IV 型 IGHD 是一种常染色体隐性遗传疾病，其特征是早期和严重的生长障碍（身高 SDS 高达 -7.4）、对不同激发试验的生长激素（GH） 反应迟钝以及胰岛素样生长因子-I（IGF1; 147440） 水平低和 IGF 结合蛋白 3（IGFBP3; 146732） 浓度，以及对生长激素治疗的良好反应（Alatzoglou 等人的总结，2014）。

有关 IGHD 的一般表型信息和遗传异质性的讨论，请参阅 262400。

▼ 命名法

在 IGHD 的早期分类中（Phillips 和 Cogan，1994），IGHD IB 是由 GHRHR 基因或 GH1 基因突变引起的（139250）。在新的分类中，IGHD IB（612781） 是由 GH1 基因突变引起的，IGHD IV 是由 GHRHR 基因突变引起的。

▼ 临床特征

Wajnrajch 等人（1996） 描述了两个堂兄弟姐妹，一个男孩和一个女孩，他们来自印度穆斯林近亲亲属，具有严重生长激素缺乏的典型表型。这位3.5岁的女孩和她16岁的表弟从小就发育不良，个子都特别矮。他们正处于青春期前，额叶突出，躯干肥胖为主。两者均未能响应标准激发试验和生长激素释放激素（GHRH；139190）的重复刺激而产生生长激素。他们对生长激素的施用有反应。

萨尔瓦托里等人（1999） 报告了来自伊塔巴亚尼尼亚（Itabaianinha） 家族侏儒症大谱系的成员，伊塔巴亚尼尼亚（Itabaianinha） 是巴西东北部塞尔希培州的一个乡村县。该地区的居民被认为具有葡萄牙血统。他们近亲结婚的频率很高。侏儒症的诊断基于早期生长障碍、比例身材矮小以及骨龄延迟的放射学证据。受影响的受试者身材非常矮小，成年后身高在 105 至 135 厘米之间。此外，患者声音尖锐，腹部脂肪堆积增多。除了青春期开始有所延迟（这不影响其生育能力）之外，他们没有表现出任何表明其他垂体激素缺乏的体征或症状。 10 名患者接受了重组人生长激素治疗 1 年，每名患者的生长速度均显着加快，且反应性并未随着时间的推移而降低。

▼ 诊断

阿吉亚尔·奥利维拉等人（1999） 测量了胰岛素样生长因子 I（IGF1; 147440）、IGF2（147470）、IGF 结合蛋白 1（IGFBP1; 146730）、IGFBP2（146731）、IGFBP3（146732） 和酸不稳定亚基（ALS; 601489）在来自具有内含子 1 剪接位点 GHRHR 突变（139191.0002）的 Itabaianinha 队列的 27 名 GHD 受试者（年龄 5 至 82 岁）和 55 名土著对照（年龄 5 至 80 岁）中进行。 IGF 轴的所有成分（测量的和理论的）显示 GHD 和对照受试者之间完全分离，除了 IGFBP1 和 IGFBP2 浓度没有差异。 GHD 最深远的影响是对总 IGF1、三元复合物中的 IGF1 和 ALS 的影响。 IGF1 与 IGFBP3 相关的比例在整个生命过程中保持恒定，但由于 IGF1/IGFBP2 复合物的增加，在 GHD 中显着降低。作为诊断测试，三元复合物中的 IGF1 和总 IGF1 提供了儿童时期 GHD 和对照之间的最大区别。作者得出结论，严重的 GHD 不仅减少了 IGF、IGFBP3 和 ALS 的数量，而且还改变了与每个 IGFBP 结合的 IGF 的分布。 GHD 调查中使用的诊断测试应根据个人的年龄进行调整。特别是，测量三元复合物中的 IGF1 可能有助于诊断儿童和老年人的 GHD，而游离 ALS 可能与年轻人更相关。

▼ 临床管理

贡多等人（2001） 在 11 名由于 GHRHR 基因纯合突变（139191.0002） 导致孤立性 GH 缺乏的个体和 8 名正常的不相关对照中，比较了对 GHRP2（一种有效的生长激素促分泌素）的垂体激素反应。与对照组相比，IGHD 组的基础血清 GH 水平较低。施用GHRP2后，IGHD组的血清GH相对于基线值增加了4.5倍，明显低于对照组79倍的增加。作者得出的结论是，完整的 GHRH 信号系统并不是 GHRP2 对 GH 分泌作用的绝对要求，而且 GHRP2 对垂体生长激素细胞具有不依赖 GHRH 的作用。

瓦伦坎普等人（2008） 描述了一对具有纯合 GHRHR 突变的摩洛哥血统兄妹的生长和骨骼年龄的演变，他们的年龄分别为 16 岁和 14.9 岁。身高分别为-5.1和-7.3 SD，青春期提前。与 Bayley 和 Pinneau 方法最初预测的成年身高相比，联合 GH 和 GNRH 类似物（GNRHa） 治疗分别导致身高增加 24 厘米和 28.2 厘米。成人身高在人口范围内并且完全在目标范围内。

梅内塞斯·奥利维拉等人（2006） 研究了 Salvatori 等人报道的患有严重 IGHD 的巴西大家族（Itabaianinha 队列）的成年成员的终生 IGHD 对代谢和心血管状态的影响（1999），他们被发现在 GHRHR 基因（139191.0002） 中具有纯合 IVS1+1G-A 突变。与对照组相比，GHD 受试者腹部肥胖增加，总胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇更高，C 反应蛋白（123260） 更高。他们的颈动脉壁厚度没有增加，并且根据运动超声心动图评估，没有证据表明存在过早动脉粥样硬化。作者得出的结论是，在这个同质队列中，未经治疗的严重 IGHD 与过早动脉粥样硬化的证据无关，尽管心血管风险状况不利。

奥利维拉等人（2007） 报道，在由于 IVS1+1G-A 纯合性而导致终生孤立性 GHD 的患者中，6 个月的 GH 治疗对身体成分和代谢特征具有可逆的有益影响，但导致内膜中层厚度和内膜中层厚度逐渐增加。颈动脉粥样硬化斑块的数量。

▼ 测绘

萨尔瓦托里等人（2001） 分析了 30 个患有孤立性生长激素缺乏症的家庭，其中超过 1 名成员受到影响。对其中 28 个家族进行了连锁分析，其中 3 个家族的同胞对分析表明与染色体 7p14 上的 GHRHR 基因位点存在连锁。

▼ 分子遗传学

Wajnrajch 等人发现，印度穆斯林近亲家庭中至少有 2 名患有严重生长激素缺乏症的成员（1996） 证明了 GHRHR 基因中的无义突变（E72X; 139191.0001）。这个家族的表型与“小”家族的表型相当。小鼠（参见动物模型），其携带生长激素释放因子受体（Ghrfr）突变。作者指出，G 蛋白偶联受体超家族的其他成员会发生突变，这些突变可能导致配体介导的信号传导或组成型受体激活增加，并导致靶细胞功能亢进。由此类激活突变引起的内分泌疾病包括由LH受体（152790）突变引起的家族性男性性早熟（176410）、由PTH受体（168468）突变引起的Jansen干骺端发育不良伴高钙血症（156400）以及由突变引起的甲状旁腺功能亢进症在钙敏感受体（145980.0004）中。 Wajnrajch 等人（1996）建议，对于生长激素分泌过多导致巨人症或肢端肥大症的患者，应寻找 GHRHR 基因中的类似突变。

萨尔瓦托里等人（1999） 检查了巴西大型亲属（Itabaianinha 队列）的 22 名受影响成员，其中至少有 105 名成员患有常染色体隐性身材矮小。 GHRHR 基因分析检测到一个新的纯合剪接位点突变（139191.0002）。

Salvatori 等人在 3 个家族中分离出常染色体隐性遗传 IGHD（2001） 鉴定了 GHRHR 基因的纯合或复合杂合突变（139191.0003-139191.0005）。所有 3 个突变均随家族中的表型而分离。萨尔瓦托里等人（2001） 在 CHO 细胞中表达了所有 3 种突变受体，并且在用 GHRH 处理细胞后，每种受体均未能表现出 cAMP 反应。作者得出的结论是，GHRHR 基因的错义突变是常染色体隐性遗传性孤立性生长激素缺乏症的一个原因，并且 GHRHR 基因的缺陷可能是 GH 缺乏症的更常见原因，而这一原因比之前怀疑的要多。

▼ 动物模型

林等人（1993）证明“小”的分子基础是（lit） 小鼠表型的特征是垂体前叶发育不全，是生长激素释放因子受体的点突变，将 asp60 变为 gly。对突变小鼠垂体前叶的详细分析揭示了产生生长激素的干细胞和成熟生长激素细胞在空间上不同的增殖区域，每个区域都受到不同的营养因子的调节。特定细胞类型对生长因子的连续需求可能是调节其他哺乳动物器官中细胞增殖的常见策略的例证。 Pit1 是催乳素和生长激素基因激活的另一个关键因素，也是雄性侏儒小鼠（dw） 的突变位点。林等人。当通过对种间杂交中的限制性片段长度变异体（RFLV）的研究显示克隆的基因对应到与lit突变相同的区域中的6号染色体时，（1993）被提示寻找Ghrhr基因中的突变。 Southern 印迹分析未检测到 Ghrhr 基因中明显的重排或缺失。林等人（1993） 提出了来自表达研究的证据，表明 Ghrhr 基因是 Pit1 基因的直接靶标。有缺陷的 dw Pit1 蛋白无法反式激活 Ghrhr 基因。戈弗雷等人（1993） 在 Ghrhr 基因的胞外域中发现了一个错义突变，该突变破坏了受体功能，并导致了“小”效应。表型。