突触标记4； SYT4

HGNC 批准的基因符号：SYT4

细胞遗传学位置：18q12.3 基因组坐标（GRCh38）：18:43,267,892-43,277,490（来自 NCBI）

▼ 克隆与表达

突触前神经末梢Ca（2+）依赖性神经递质和神经肽的释放在突触传递中起着核心作用。神经递质释放涉及的基本事件包括突触小泡与突触前膜的动员、对接和融合。突触结合蛋白是突触小泡的整合膜蛋白，被认为在小泡转移和胞吐作用过程中充当 Ca（2+）传感器。关于突触结合蛋白是否对神经传递至关重要存在争议。对突触结合蛋白的作用提出质疑的研究假设，除了 SYT1（185605）和 SYT2（600104）之外，这些分子不存在其他亚型。 Hilbush 和 Morgan（1994）从小鼠大脑中分离出了突触结合蛋白家族的另一个成员（Hilbush 和 Morgan（1994）的文章标题将该基因称为 Syt3；然而，在证据中添加的注释中，Hilbush 和 Morgan（1994）指出 Mizuta 等人（1994）报道了另一个不同的突触结合蛋白基因）与其他突触结合蛋白不同，并将其称为 Syt3。为了避免混淆，Hilbush 和 Morgan（1994）将其在 GenBank 数据库中的序列称为 Syt4。）虽然保留了其他突触结合蛋白的特征性 5 结构域结构，但 Syt4 的差异更大在氨基酸序列水平上。在最高度保守的 C2 结构域中，Syt1 和 Syt2 具有 88% 的序列同一性，而 Syt4 与其中任何一个只有大约 45% 的同一性。 Syt4 在神经系统的许多区域表达，但在神经外组织中检测不到。这 3 种小鼠突触结合蛋白在大脑中具有差异表达模式。结果表明，单个神经元可能具有特定的突触结合蛋白组合，可以提供囊泡释放的多样性。

通过使用N端大鼠Syt4作为探针进行EST数据库搜索，Ferguson等人（2000）鉴定了编码人类 SYT4 的 cDNA。 425 个氨基酸的蛋白质与啮齿动物序列大约有 90% 相同。序列分析预测，与大鼠蛋白一样，人 SYT4 含有丝氨酸残基，取代了 C2A 结构域中的天冬氨酸，从而使大鼠蛋白中的钙或磷脂结合失效。 Northern 印迹分析表明，神经母细胞瘤细胞系中响应毛喉素或其他细胞内钙升高剂，诱导 4.5 kb 转录物的表达作为立即早期基因。人类 SYT4 在大脑中表达，但在其他组织中不表达。在大脑中，海马体的表达量最高，在杏仁核和丘脑中也检测到大量水平。

▼ 基因功能

王等人（2001）研究了突触结合蛋白调节融合孔的可能性，使用电流分析法监测单个致密核心囊泡的胞吐作用。 synaptotagmin-1的过度表达延长了融合孔打开到扩张的时间，而synaptotagmin-4则缩短了这个时间。两种突触结合蛋白亚型均减少了通过开放融合孔的去甲肾上腺素通量。因此，王等人（2001）得出结论，突触结合蛋白可能通过与膜蛋白和/或脂质的核心复合物结合而与融合孔相互作用。

罗宾逊等人（2002）突变突触结合蛋白 I-C2A 结构域的 Ca（2+）结合位点的必需天冬氨酸，并在缺乏突触结合蛋白 I 的果蝇中表达。尽管结合位点被破坏，但 Ca（2+）依赖性特性的传输方式没有改变。同样，突触结合蛋白 IV 不能替代突触结合蛋白 I。 Robinson 等人（2002）得出结论，突触结合蛋白的 C2A 结构域不是 Ca（2+）依赖性突触传递所必需的，并且突触结合蛋白 IV 促进而不是抑制传递。

吉原等人（2005）证明，在果蝇神经肌肉接头处高频刺激后，突触后钙离子通过谷氨酸受体流入和随后的突触后囊泡融合触发突触前微型释放的强烈诱导。突触结合蛋白家族的亚型 SYT4 充当突触后钙离子传感器，释放逆行信号，通过激活 cAMP 依赖性蛋白激酶途径刺激增强的突触前功能。突触后钙离子流入还通过 SYT4 介导的逆行信号以突触特异性方式刺激局部突触分化和生长。

▼ 测绘

权等人。 Ferguson 等人（1995）将 Syt4 基因定位到小鼠 18 号染色体。使用 FISH，Ferguson 等人（2000）将 SYT4 基因定位到染色体 18q12.3，该区域定义了与小鼠 18 号染色体同线性的断点。

▼ 动物模型

全身红藻氨酸处理后，大鼠海马中诱导突触结合蛋白 4（一种突触小泡蛋白）的表达。为了检查这种蛋白质在体内的功能作用，Ferguson 等人（2000）衍生出纯合Syt4缺失突变小鼠。对旋转杆的研究表明，Syt4 突变体的运动协调能力受损，这一结果与小脑中 Syt4 的组成型表达一致。因为 Syt4 被认为可以调节突触功能，Ferguson 等人（2000）还使用学习和记忆测试检查了突变小鼠。研究表明，这种突变破坏了情境恐惧调节，这是一种对海马和杏仁核损伤敏感的学习任务。相比之下，暗示的恐惧调节是正常的，这表明这种突变不会破坏杏仁核的功能。条件性味觉厌恶（也取决于杏仁核）在 Syt4 突变体中是正常的。与 Syt4 突变优先影响海马功能的观点一致，Syt4 突变小鼠也表现出食物偏好的社会遗传受损。这些研究表明 Syt4 对大脑功能至关重要，并表明 SYT4 突变会影响海马依赖性学习和记忆以及运动协调。

张等人（2004）发现 Syt4 定位于小鼠星形胶质细胞的突起中。 RNA 干扰减少 Syt4 会减少钙依赖性谷氨酸释放，这是一种调节突触传递的胶质细胞传递途径。 C2B 结构域的突变体是 SYT4 中唯一假定的 Ca（2+）结合结构域，以显性负向方式作用于钙调节的神经胶质谷氨酸释放，但不影响渗透压变化诱导的神经胶质细胞传递。由于 Syt4 主要由星形胶质细胞表达，而不是在海马突触前末梢表达，而且 Syt4 敲除小鼠表现出基于海马的记忆缺陷，Zhang 等人（2004）得出结论，SYT4 介导的胶质细胞传输可能有助于基于海马的记忆。