VAV 鸟嘌呤核苷酸交换因子 1; VAV1

VAV1 致癌基因
癌基因 VAV
癌基因VAV1

HGNC 批准的基因符号：VAV1

细胞遗传学位置：19p13.3 基因组坐标（GRCh38）：19:6,772,708-6,857,361（来自 NCBI）

▼ 克隆与表达

VAV 癌基因是通过基因组重排产生的，基因组重排用来自共转染 DNA 中存在的细菌基因的序列取代了 VAV 原癌基因的 5 引物结构域，在基因转移测定过程中用作选择标记。 VAV 癌基因的高水平表达导致培养物中 NIH 3T3 细胞的形态转变，并在免疫功能低下的小鼠中有效诱导肿瘤。 VAV 基因指导 3.0-kb 转录物的合成，该转录物在造血起源细胞（包括红细胞、淋巴细胞和骨髓细胞系）中特异性表达。基因产物的预测氨基酸序列表现出转录因子特征的基序，包括一个高酸性氨基末端区域，通过富含脯氨酸的序列与 2 个假定的核定位信号分开，以及 2 个锌指样结构域（Katzav 等） .，1989）。

▼ 基因功能

Bustelo 和 Barbacid（1992） 提出的结果表明 VAV 原癌基因参与介导抗原诱导的 B 淋巴细胞激活的信号传导过程。

法克勒等人（1999） 鉴定出原癌基因和鸟嘌呤核苷酸交换因子 VAV 是 HIV-1 中 Nef 蛋白的特异性结合伴侣。 Nef 和 VAV 之间的相互作用导致 VAV 及其下游效应子的活性增加。观察到细胞骨架变化和 c-Jun N 末端激酶（参见 602896）的激活。法克勒等人（1999） 得出结论，Nef 和 VAV 之间的相互作用启动信号级联，改变受感染细胞的结构和生理参数。

塔拉霍夫斯基等人的研究（1995），张等人（1995）和费舍尔等人（1995） 证明了 VAV 基因缺失的功能后果。研究人员利用同源重组将无效突变引入胚胎干（ES）细胞。塔拉霍夫斯基等人（1995） 报道，在缺乏 VAV 抗原的情况下，受体介导的 B 和 T 细胞增殖反应严重降低。费舍尔等人（1995） 证明 VAV 依赖性信号通路调节 T 细胞的成熟。张等人报道的研究（1995） 证实 VAV 在 T 细胞和 B 细胞的发育和激活中发挥作用。

摩尔斯等人（2000） 以相当的水平表达 VAV1、VAV2（600428） 和 VAV3（605541），并发现各自对相似的表面受体酪氨酸激酶有反应。整合素诱导的磷酸化需要 SYK（600085） 的存在。只有 VAV1 可以有效地与 T 细胞受体（TCR；参见 186880）信号合作，增强 NFAT（600489）依赖性转录，而只有 VAV1 和 VAV3 可以增强核因子 kappa-B（NFKB；参见 164011）依赖性转录。

Bustelo（2000） 对 VAV 系列的调节和信号特性进行了全面回顾。

▼ 基因结构

Denkinger 等人利用基因组序列分析（2000） 确定 VAV1 基因包含 27 个外显子，在 19 号染色体上跨度 77 kb。其整体外显子组织与 VAV2（600428） 相似。他们发现了与原始 VAV cDNA 序列的几个差异，值得注意的是，718 位有一个异亮氨酸而不是苏氨酸，这将 VAV SH2 结构域的分类从 3 型更改为 2 型。启动子分析表明，23 bp包含潜在 CBF/AML1（参见 151385）结合位点的片段对于单核细胞系中 VAV 的表达至关重要。

▼ 测绘

Martinerie 等人通过对啮齿动物-人类杂交 DNA 组的分析和染色体原位杂交，（1990） 将 VAV 基因座分配给染色体 19p13.2-p12。 VAV 和 INSR（胰岛素受体基因（147670））似乎密切相关； INSR 和 VAV 在用稀有切割限制酶产生的高分子量 DNA 片段中一起迁移，并进行脉冲场凝胶电泳。通过荧光原位杂交，Trask 等人（1993） 将 VAV 基因分配给 19p13.3-p13.2。

▼ 动物模型

曾克等人（2014） 发现，与对照组相比，在实验性脂多糖（LPS） 诱导的毒血症模型中，Vav1 -/- 小鼠的疾病加剧、存活率降低，并且有明显的器官损伤证据。用 Vav1 -/- 巨噬细胞重建野生型小鼠导致对 LPS 的敏感性更高。在体外和体内对 LPS 的反应中，Vav1 -/- 巨噬细胞（而非 T 细胞）产生增加的 Il6（147620），但不增加 Tnf（191160）。 IL6r（147880） 抗体消除了对 LPS 内毒素血症的超敏反应。作者表明，Il6 启动子活性受核 Vav1 与 Hsf1（140580） 在 Il6 启动子热休克元件 2（HSE2） 区域相互作用的控制。曾克等人（2014） 表明针对 VAV1 可能会导致更好的休克治疗。