贫血，先天性红细胞生成障碍，Ia 型； CDAN1A

先天性造血障碍性贫血，Ia 型
CDA，Ia 型
先天性红细胞生成障碍性贫血，I 型

先天性红细胞生成障碍性贫血 Ia 型（CDAN1A） 是由染色体 15q15 上编码 codanin-1（CDAN1; 607465） 的基因纯合或复合杂合突变引起的。

▼ 说明

CDA I 型是一种罕见的遗传性红细胞疾病，其特征是大红细胞性贫血、无效红细胞生成和继发性血色素沉着症。它偶尔与骨骼异常有关，尤其是手和脚的骨骼异常（肢端骨质增生）、指甲发育不全和脊柱侧弯（Tamary 等，2005）。 Wickramasinghe 和 Wood（2005） 回顾了成红细胞的显着形态异常，包括“瑞士奶酪”和“瑞士奶酪”。电子显微镜下有红细胞异常。

四种类型的 CDA，均显示出无效的红细胞生成和多核成红细胞，已通过临床和造血发现进行了表征。前 3 种类型的分类基于 Wendt 和 Heimpel（1967） 的描述。 I型的特点是巨幼细胞变化。 II 型（224100） 更为常见，其特征是正细胞双核或多核红细胞，在电子显微镜下含有双细胞质膜。 III 型（参见例如 105600）具有显着的成红细胞多核性，形成“巨母细胞”。最多有 12 个原子核。 IV 型（613673） 是一种 CDA 形式，其特征不同于 I、II 和 III 型（Wickramasinghe 等，1991；Arnaud 等，2010）。

先天性红细胞生成不良性贫血的遗传异质性

CDAN1B（615631） 是由染色体 15q14 上的 CDIN1 基因（615626） 突变引起的； CDAN2（224100） 是由染色体 20p11 上的 SEC23B 基因（610512） 突变引起的； CDAN3A（105600） 是由染色体 15q23 上的 KIF23 基因（605064） 突变引起的； CDAN3B（619789） 是由染色体 12q13 上的 RACGAP1 基因（604980） 突变引起的； CDAN4（613673） 是由染色体 19p13 上的 KLF1 基因（600599） 突变引起的。

有关 I 型 CDA 的可能其他形式，请参阅 603529。

▼ 临床特征

Wendt 和 Heimpel（1967） 描述了患有大红细胞性贫血的异卵双胞胎，其中骨髓中含有巨幼红细胞，细胞核之间具有特征性染色质桥。

本杰明等人（1975） 描述了一名患有红细胞生成障碍性贫血的患者，该患者不符合任何已知标准。她的红细胞具有正常母细胞多核性和正常细胞增多性，但缺乏 II 型的超微结构和血清学特征。

Heimpel（1976） 统计了 21 例 CDA I 病例报告，这是最罕见的类型。其中包括 3 对兄弟姐妹。

莱等人（1978） 报道了 2 名患有新生儿黄疸的兄弟，在 8 周龄时需要输血，但随后状况良好，仅出现轻度贫血。

栗林等人（1979） 报道了受影响的兄弟姐妹和表亲父母。

森等人（1986） 报告了第六个家庭有超过 1 个受影响的兄弟姐妹。

法肯等人（1990） 报道了受影响的同卵双胞胎；两个孩子都患有轻度血色病。中度生长迟缓似乎与垂体衰竭有关。

卡特等人（1989）和威廉姆斯等人（1990）报道了表现为胎儿水肿的先天性红细胞生成性贫血病例。卡特等人报告的患者（1989）是表亲父母的产物。

Al-Fawaz 和 Al-Mashhadani（1995） 描述了一对患有 CDA I 的兄妹的病例。该女孩在新生儿期出现贫血、黄疸和肝脾肿大，在生命的前 7 个月内需要输血 4 次，而她的弟弟在2岁时才被发现患有贫血和黄疸，并且没有接受任何输血。据报道，这些孩子来自沙特阿拉伯；父母是堂兄弟姐妹。作者提到了先前关于科威特 3 例病例的报告（Zaki 等人，1989 年）。

塔玛丽等人（1996） 描述了以色列贝都因人中的 CDA I。在受影响的人中，红细胞前体表现出 S 期停滞和与细胞凋亡一致的超微结构形态特征。

沙莱夫等人（2000） 报道了来自贝都因家庭的 3 名患有 CDA I 的同胞，他们在新生儿中出现持续性肺动脉高压。他们建议，任何患有持续性肺动脉高压和贫血的新生儿都应考虑 CDA I 的诊断。

帕雷斯等人（2000） 描述了一名患有严重 CDA I 产前和产后表现的患者。28 和 30 周时胎儿贫血需要换血。妊娠。出生时在第 35 周通过剖腹产进行输血，此后定期进行输血。 14 个月时开始使用 α-干扰素进行成功治疗。

塔玛丽等人（2005）报道了 6 名法国患者、1 名欧洲裔美国患者和 1 名以色列阿拉伯患者。 8 名患者中 4 名有新生儿表现，3 名患有复杂骨病，2 名两者都有。 3名患者仅有轻度贫血和高铁蛋白血症。骨异常被描述为伴有椎骨异常的肢端骨质增生。

海姆佩尔等人（2006） 对来自 19 个 CDA I 家族的 21 名患者进行了长达 37 年的随访。所有患者均表现出不同严重程度的慢性大细胞性贫血，仅 2 人需要定期输注红细胞。 7 名患者还存在其他先天性畸形，其中 3 名患者存在第六趾和并指，室间隔缺损、身材矮小、双肾和髋关节发育不良各 1 名。 4 名患者在 30 岁之前出现胆结石，21 名患者中有 20 名发现铁超载。对 7 名患者进行的脾切除术并未导致血红蛋白参数改善。 5 名患者接受了干扰素 α-2a（参见 147562）治疗，所有患者的血红蛋白浓度均升高了 2.5 至 3.5 g/dL。

▼ 发病机制

许多 CDA I 患者会出现铁超负荷，即使不依赖输血。 Tamary 等人在 17 名 CDA I 患者中（2008） 发现与对照组相比，细胞因子 GDF15（605312） 的水平显着增加。 GDF15 抑制铁调素（606464），铁调素是铁稳态的调节剂。 GDF15 增加与无效造血和铁负荷并发症相关。

▼ 测绘

塔玛丽等人（1996） 得出结论，CDA I 基因位于 15q15.1-q15.3。 CDA III 的基因座已被对应到大致相同的区域 15q21，CDA II 的基因座被对应到 20q11.2。塔玛丽等人（1996） 采用纯合性连锁图谱定位了 4 个以色列贝都因大近亲家庭（有 24 名受影响患者）中导致 CDA I 型的遗传缺陷。他们报告了与 15q15.1-q15.3 上标记的连锁； 3 个标记产生的最大 lod 分数范围为 5.025 至 6.585，theta 值范围为 0.02 至 0.06。通过单倍型分析鉴定的信息交叉事件将包含 CDA I 基因的区域缩小到所述区域内的大约 5 cM。他们认为 CDA III 基因定位的位点距离 CDA I 基因座大约 20 cM 端粒。在完整的报告中，Tamary 等人（1998） 报告了对来自 4 个大近亲家庭的 25 名贝都因人的研究。确定了创始人单倍型。历史交叉事件的鉴定进一步将基因位置缩小到 D15S779 和 D15S778 之间。数据表明 CDA I 基因定位在 0.5 cM 间隔内。创始人突变可能发生在至少 400 年前。定位到该区域的唯一已知的红细胞特异性基因是红细胞表面蛋白条带 4.2（EPB42; 177070）。 EPB42 基因编码区的序列分析显示 CDA I 患者没有突变。

▼ 遗传

Dgany 等人报道的 CDAN1A 在家庭中的遗传模式（2002）与常染色体隐性遗传一致。

▼ 分子遗传学

德加尼等人（2002） 通过鉴定 9 个患有该疾病的家族的 12 种不同突变，确定了 CDAN1，即负责 CDA I 的基因（例如 607465.0001）。

Heimpel 等人分析了 16 名 CDA I 患者中的 15 名（2006） 在 CDAN1 基因的至少 1 个等位基因中鉴定出 17 种不同的突变。除 1 个突变外，所有突变均位于外显子 12 至 28； 6号外显子发现1个突变。

▼ 群体遗传学

CDAN1 基因中的 R1042W 突变（607465.0001） 是贝都因人群的始祖突变（Tamary et al., 2008）。