四跨膜蛋白12； TSPAN12

新 EST TETRASPAN 2；NET2

HGNC 批准的基因符号：TSPAN12

细胞遗传学位置：7q31.31 基因组坐标（GRCh38）：7:120,787,320-120,858,335（来自 NCBI）

▼ 说明

四跨膜蛋白超家族的成员，例如 TSPAN12，其特征是存在 4 个跨膜结构域。四跨膜蛋白在大膜复合物中与其他分子特别是整合素结合（参见 ITGB1；135630），并在细胞粘附、迁移和信号传导中发挥作用（Serru 等人总结，2000）。

▼ 克隆与表达

Serru 等人通过在 EST 数据库中搜索四跨膜蛋白样序列（2000）确定了 TSPAN12，他们将其称为 NET2。推导的 305 个氨基酸的蛋白质包含 4 个跨膜片段，第二个胞外区有 4 个半胱氨酸，包括保守的 CCG 序列和弱保守的 PxSC 基序。塞鲁等人（2000）还鉴定了具有不同 3 素末端的 TSPAN12 剪接变体。 RT-PCR 检测到大多数人类细胞系中 TSPAN12 的表达。

Junge 等人使用免疫组织化学分析和原位杂交（2009）发现 Tspan12 在新生小鼠视网膜和脑膜血管系统以及肠道平滑肌细胞中表达。

▼ 基因结构

塞鲁等人（2000）确定 TSPAN12 基因包含 8 个外显子。

▼ 测绘

Serru 等人基于其包含在 PAC 克隆中（2000）将 TSPAN12 基因定位到染色体 7q31。

荣格等人（2009）将小鼠 Tspan12 基因定位到 6 号染色体。

▼ 基因功能

荣格等人（2009）发现 Tspan12 -/- 小鼠的表型与由 Fzd4（604579）、Lrp5（603506）或 Norrin（NDP; 300658）缺失引起的家族性渗出性玻璃体视网膜病变（参见 305390）的小鼠模型相似（参见 ANIMAL模型）。使用人视网膜微血管内皮细胞和细胞系，他们发现 TSPAN12 与去甲蛋白受体复合物相关，并增加去甲蛋白/β-连环蛋白（CTNNB1；116806）信号传导，但不与 Wnt（参见 164820）/β-连环蛋白信号传导相关。在人视网膜内皮细胞中，针对 TSPAN12 的小干扰 RNA 消除了对诺里蛋白的转录反应，但不能消除对 WNT3A（606359）的转录反应。由于诺里蛋白或 FZD4 突变导致的信号缺陷预计会损害受体多聚化，但通过 TSPAN12 的过度表达得以挽救。荣格等人（2009）得出结论，TSPAN12 与诺里蛋白多聚体合作促进 FZD4 及其相关蛋白的多聚化，从而产生 β-连环蛋白信号传导。

▼ 分子遗传学

尼科普洛斯等人（2010）分析了 2 个患有渗出性玻璃体视网膜病变（FEVR）的荷兰大家族的 TSPAN12 基因，对应到 7 号染色体（EVR5; 613310），并在先证者及其受影响的亲属中发现了杂合错义突变（A237P; 613138.0001）。对另外 9 名荷兰 FEVR 先证者的 TSPAN12 基因分析显示，A237P 变化在 2 个家庭中随疾病分离，而在来自第三个家庭的 2 名受影响兄弟中发现了不同的错义突变（G188R；613138.0002）。

Poulter 等人在 70 名 FEVR 患者的队列中（2010）筛选了 TSPAN12 基因并鉴定了 7 个杂合突变，包括移码、剪接位点、无义和错义突变，这些突变在对照中不存在（参见例如 613138.0003-613138.0006）。作者指出，特定突变或突变类型与表型之间不存在相关性，并且眼睛表型的变异与其他 FEVR 引起基因报道的变异相似。

近藤等人。 Kondo et al.（2011）在 90 名患有 FEVR 的日本先证者中筛选了 TSPAN12 基因突变，并在 3 中鉴定出杂合突变：2 中先前报道的 L140X 突变（613136.0004）和 1 中新的 L245P 突变（613136.0007）（2011）得出结论，突变型 TSPAN12 是导致日本约 3% 的 FEVR 患者的原因。

Poulter 等人在一个 4 代墨西哥大家庭的 9 名受影响成员中分离出常染色体显性 FEVR（2012）鉴定了 TSPAN12 基因中错义突变的杂合性（Y138C; 613138.0008）。该家族的分离分析表明，受影响最严重的 3 名个体是 Y138C 纯合子。对一组 10 名已知 FEVR 基因没有突变的严重受影响的 FEVR/视网膜发育不良患者进行筛查，发现另外 3 名患者在 TSPAN12 中具有纯合或复合杂合突变（参见例如 613138.0009-613138.0011）。保尔特等人（2012）表明 FEVR 表型对 TSPAN12 的剂量敏感。

▼ 动物模型

荣格等人（2009）发现 Tspan12 -/- 小鼠能够存活并具有生育能力，但它们出现异常的视网膜血管化，具有无血管的外丛状层、微动脉瘤、血管开窗、局灶性出血和玻璃体血管退化延迟。突变的视网膜也显示出视网膜神经胶质细胞的激活。内耳血管也增大。 Tspan12 -/- 小鼠的表型与缺乏 Fzd4、Lrp5 或 Norrin 的小鼠的表型相似，后者是渗出性玻璃体视网膜病变模型（参见 133780）。

▼ 等位基因变异体（11 个选定示例）：

.0001 渗出性玻璃体视网膜病变 5
TSPAN12、ALA237PRO

在 4 个不相关的荷兰家庭的受影响成员中，孤立出常染色体显性遗传性渗出性玻璃体视网膜病变 5（EVR5；613310），Nikopoulos 等人（2010）鉴定了 TSPAN12 基因外显子 8 中 709G-C 颠换的杂合性，导致第四跨膜结构域内的 α 螺旋结构中高度保守的残基处由 ala237 变为 pro（A237P）。在 140 名种族匹配的对照中未检测到该突变，但在 3 名临床状态不确定的亲属和 1 名健康个体中发现了该突变，表明未外显。谱系分析显示，4 个家族中有 3 个的祖先出生在荷兰同一东部地区，微卫星标记分析显示所有 4 个家族之间具有共享的单倍型，表明 A237P 是区域创始人突变。

.0002 渗出性玻璃体视网膜病变 5
TSPAN12、GLY188ARG

Nikopoulos 等人在 2 名患有渗出性玻璃体视网膜病变 5（EVR5; 613310）的荷兰兄弟中（2010）鉴定了 TSPAN12 基因中 562G-C 颠换的杂合性，导致第三和第四跨膜结构域之间的细胞外环中高度保守的残基发生 gly188 到 arg（G188R）的取代。在 140 名种族匹配的对照中未检测到该突变。

.0003 渗出性玻璃体视网膜病变 5
TSPAN12、7-BP INS、NT218

Poulter 等人在患有渗出性玻璃体视网膜病变 5（EVR5; 613310）的欧洲血统澳大利亚家庭的女性先证者中（2010）鉴定了 TSPAN12 基因外显子 4 中 7 bp 插入（218_219insGCTGTTT）的杂合性，导致移码，导致密码子 72 后出现 45 个不正确的氨基酸，随后在密码子 118（Phe73LeufsTer118）处提前终止。先证者表现出黄斑异位，右眼中央凹有大的视网膜皱襞，左眼颞部周围有纤维血管变化。她的无症状父亲也携带这种突变，并被发现有骨针模式的双侧周边视网膜色素紊乱，这被解释为已自发消退的陈旧性渗出性视网膜脱离。先证者无症状的10岁弟弟也携带该突变，眼底检查未显示疾病迹象；然而，不能排除荧光素血管造影可能明显的轻度表型。

.0004 渗出性玻璃体视网膜病变 5
TSPAN12、LEU140TER

Poulter 等人在来自日本家庭的一对患有渗出性玻璃体视网膜病变 5（EVR5; 613310）的父女中（2010）鉴定了 TSPAN12 基因外显子 6 中 419T-A 颠换的杂合性，导致 leu140 至 ter（L140X）取代。女性先证者在婴儿期被诊断患有双侧视网膜皱襞，而她的突变阳性但无症状的父亲在后极部周围视网膜脉管系统中存在无血管区域和异常血管。

近藤等人（2011）在 2 个具有家族性 EVR 的日本家庭中鉴定出 L140X 突变的杂合性。在 190 名健康志愿者的 380 条染色体中未发现该突变。

.0005 渗出性玻璃体视网膜病变 5
TSPAN12、IVS5AS、5-BP DEL、NT361-5

Poulter 等人在一名患有渗出性玻璃体视网膜病变 5（EVR5; 613310）的英国白人女性患者中（2010）鉴定了 TSPAN12 基因内含子 5（361-5_361-1delACCAG）中 5 bp 缺失的杂合性，去除了包括共有 AG 在内的剪接受体位点。该患者在 50 岁的时候被诊断出来，没有该疾病的家族史，双侧颞部视网膜无血管，眼底荧光素血管造影可见相关渗出区域，双眼显示后极部视网膜血管系统受到牵拉。。

.0006 渗出性玻璃体视网膜病变 5
TSPAN12、LEU101HIS

Poulter 等人在来自英国白人家庭的一对患有渗出性玻璃体视网膜病变 5（EVR5; 613310）的父子中（2010）鉴定了 TSPAN12 基因外显子 5 中 302T-A 颠换的杂合性，导致高度保守残基处的 leu101 到 his（L101H）取代。父子俩都有典型的 FEVR 症状，但儿子病情较重，父亲病情较轻。

.0007 渗出性玻璃体视网膜病变 5
TSPAN12、LEU245PRO

Kondo 等人在日本家庭的受影响成员中分离出渗出性玻璃体视网膜病变（EVR5; 613310）（2011）在 TSPAN12 基因中发现了一个杂合的 734T-C 转变，导致 leu245 到 pro（L245P）的取代。在 190 名健康志愿者的 380 条染色体中未发现该突变。

.0008 渗出性玻璃体视网膜病变 5
TSPAN12、TYR138CYS

在一个墨西哥 4 代大家族的 9 名受影响成员中，孤立出常染色体显性遗传性渗出性玻璃体视网膜病变（EVR5; 613310），最初由 Toomes 等人研究（2005），保尔特等人（2012）鉴定了 TSPAN12 基因外显子 6 中 c.413A-G 转变的杂合性，导致高度保守残基处的 tyr138 到 cys（Y138C）取代。在 3 名无症状的年轻家庭成员中也检测到了这种突变，他们在家中进行的间接检眼镜检查中没有显示出明显的 FEVR 迹象；然而，作者指出，如果没有荧光素血管造影，可能会漏掉细微的缺陷。此外，3名严重受影响的家庭成员为Y138C纯合子；他们在儿童早期就出现牵拉性视网膜脱离，而杂合子患者则仅表现出视网膜渗出物或周围无血管。在 100 条西班牙裔或 400 条白种人对照染色体中未发现该突变。

.0009 渗出性玻璃体视网膜病变 5
TSPAN12、IVS2、G-C、-1

Poulter 等人对一名患有严重渗出性玻璃体视网膜病变（EVR5; 613310）的 6 岁印度女孩进行了研究（2012）鉴定了 TSPAN12 基因内含子 2 剪接受体位点中 c.67-1G-C 颠换的纯合性。患者表现为新生儿，视力非常差，眼球转动不稳；眼底检查显示，双侧视网膜皱襞多年来保持稳定，最佳矫正视力在20/25至20/30之间，近视和散光也有。对她无症状的表亲父母（他们是突变杂合子）的检查显示，双侧前视网膜明确无血管。对亲代白细胞 RNA 的分析表明，该突变导致外显子 3 缺失，导致移码，随后提前终止（Leu23GlyfsTer66）。父母的一名 19 岁男性表弟也被发现为突变杂合子，由于玻璃体持续增生，导致左侧先天性视力丧失（仅光感），视力约为 20/30。右眼-10D近视矫正。

.0010 渗出性玻璃体视网膜病变 5
TSPAN12、THR49MET

Poulter 等人对一名患有严重渗出性玻璃体视网膜病变（EVR5; 613310）的 23 岁尼日利亚裔女性进行了研究（2012）鉴定了 TSPAN12 基因外显子 3 中 c.146C-T 转换的复合杂合性，导致高度保守残基处的 thr49-to-met（T49M）取代，以及内含子 4 中的剪接供体位点突变（ c.285+1G-A；613138.0011），预计会导致外显子 4 删除和移码，导致过早终止密码子（Arg50AspfsTer12）。在 340 条非洲人或 160 条白种人对照染色体中未发现错义突变。该患者在婴儿期被诊断患有双侧白内障，2岁时被记录为右眼患有肺结核，并因穿孔而患有慢性眼内炎，左眼出现眼球震颤，无法进行视网膜检查。 22岁时，她因诊断为持续性原发性玻璃体增生而接受了左平坦部玻璃体切除术，左无晶状体眼没有光感，显示角膜混浊和眼压升高34毫米汞柱。眼底镜检查提示有一个大的视网膜皱襞穿过视盘和颞部视网膜周边之间的后极。尽管据报道一名姐妹视力不佳，但没有家庭成员可以参加研究。

.0011 渗出性玻璃体视网膜病变 5
TSPAN12、IVS4DS、G-A、+1

讨论 Poulter 等人在患有严重渗出性玻璃体视网膜病变（EVR5; 613310）的患者中以复合杂合状态发现的 TSPAN12 基因（c.285+1G-A）中的剪接位点突变（2012），参见 613138.0010。