SEPTIN 5; SEPT5

花生状 1； PNUTL1
细胞分裂周期相关； CDCREL
CDCREL1

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包含 PNUTL1/MLL 融合基因

HGNC 批准的基因符号：SEPTIN5

细胞遗传学位置：22q11.21 基因组坐标（GRCh38）：22:19,714,503-19,723,319（来自 NCBI）

▼ 克隆与表达

齐格等人（1997） 在研究 GP1BB 基因（138720） 的表达过程中鉴定出了人类 SEPT5 基因，他们将其称为 CDCREL。 GP Ib-β 的 206 个氨基酸前体由巨核细胞表达的 1.0-kb mRNA 合成。齐格等人（1997） 进行了 cDNA 克隆实验，以确定除了 1.0-kb 转录本之外，由表现出巨核细胞样特性的细胞系合成的 3.5-kb 转录本的起源。这些实验证明，较长的转录本是由位于血小板 GP1BB 基因上游的单独基因内的非共有多聚腺苷酸化识别序列 5-prime-AACAAT-3-prime 产生的。在缺乏正常聚腺苷酸化的情况下，更多的 5-prime 基因使用其 3-prime 邻居（血小板 GP1BB 基因）内的聚腺苷酸化位点。 5-prime CDCREL 基因被发现含有一个编码 369 个氨基酸的开放解读码组，与不断扩大的 GTP 结合蛋白家族具有高度的序列相似性。

麦基等人（1997） 鉴定了与果蝇“花生”相关的表达序列标签（EST）；并分离出相应的cDNA。预测的 369 个氨基酸蛋白具有 P 环核苷酸结合和 GTP 酶基序。 Northern 印迹分析在心脏和大脑中检测到主要 2.2-kb 和次要 3.5-kb 转录本。麦基等人（1997） 发现 PNUTL1 和 GP1BB 基因在同一 DNA 链上编码，具有相同的转录方向重叠。麦基等人（1997） 指出 PNUTL1 是 septin 基因家族的成员，该家族编码具有 GTP 酶活性的蛋白质，被认为在胞质分裂过程中相互作用。

八木等人（1998） 鉴定了代表 2 个 HCDCREL1 转录本的 cDNA，它们的 5 引物末端不同，他们指出这些转录本似乎是通过选择性剪接产生的，可能伴随着选择性启动子的使用。 RNase 保护和引物延伸分析鉴定出 HCDCREL1 mRNA 的多个 5 引物末端，表明 HCDCREL1 是从替代启动子转录的。 Northern 印迹分析显示，在大脑和血小板中，仅由 HCDCREL1 序列组成的 2.3 kb 转录物和由 HCDCREL1 和 GP1BB 序列组成的 3.5 kb 转录物水平丰富；在肝脏或胎盘中未检测到这些转录本。

Caltagarone 等人通过筛选胎儿大脑 cDNA 表达文库，寻找可被针对突触素（313475） 的抗体识别的蛋白质（1998）克隆CDCREL。蛋白质印迹分析检测到大脑 CDCREL 的表观分子质量为 42 kD。免疫印迹分析显示，所检查的所有特定大脑区域的提取物中存在 CDCREL。皮质区域和苍白球的蛋白质水平较高，而其他皮质下脑区域的蛋白质水平较低。差速离心显示 CDCREL 主要与膜成分相关，并与 SNAP25（600322） 标记的膜共同分级。海马体的免疫细胞化学分析显示CDCREL存在于锥体细胞的细胞体和树突状突起内，并且在分子层的树突周围呈点状染色模式；染色被排除在神经元细胞核之外。在中额叶和视觉皮层中，CDCREL 广泛分布在整个神经纤维和点状结构中，让人想起突触连接。

齐格等人（2000） 在骨髓性白血病细胞系以及成人大脑和心脏中发现丰富的 PNUTL1 mRNA 转录本，并且在除肝脏以外的所有其他器官中都有可检测到的表达水平。通过蛋白质印迹分析，他们发现大脑中表达的蛋白质的表观分子质量为45 kD。

彭等人（2002） 发现 Cdcrel1 表达在小鼠发育过程中突触成熟时增加。对小鼠脑匀浆进行免疫沉淀，在包含脓毒蛋白 Nedd5（601506） 和 Cdc10（603151） 的复合物中检测到 Cdcrel1。

▼ 基因功能

通过免疫金标记，Dent 等人（2002） 发现CDCREL1 与人血小板的α 颗粒相关。用凝血酶（176930）、佛波酯和胶原蛋白（参见 120150） 刺激血小板会导致 CDCREL1 磷酸化。

Blaser 等人使用几种蛋白质相互作用测定法（2002） 发现 CDCREL1（他们称之为 SEPT5）与表达这两种蛋白的细胞中的 SEPT8（608418） 相互作用。他们还观察到 CDCREL1 和 SEPT8 转录物与大脑、心脏和血小板中的蛋白质之间存在很强的相关性。

▼ 基因结构

八木等人（1998） 报道 SEPT5 基因包含 13 个外显子，跨度超过 8.8 kb。

▼ 测绘

通过序列分析，Zieger 等人（1997） 鉴定了染色体 22q11.2 上 GP1BB 基因上游的 SEPT5。麦基等人（1997） 将小鼠 Sept5 基因定位到 16 号染色体。

▼ 细胞遗传学

梅戈尼格尔等人（1998） 检查了双胞胎婴儿急性髓系白血病的 MLL（159555） 基因组易位断点。 Southern印迹分析显示2个相同的MLL基因重排表明染色体易位。在出现临床疾病迹象之前，在第二个双胞胎中检测到重排，并且相对于正常片段的强度表明易位不是固有的。使用 MLL 特异性探针进行的荧光原位杂交和核型分析表明 t（11;22）（q23;q11.2） 破坏了 MLL。来自 MLL 的已知 5-prime 序列和来自 22q11.2 的未知 3-prime 序列在衍生的 11 号染色体 der（11） 上形成断点连接。梅戈尼格尔等人（1998） 使用 panhandle 变异 PCR 来克隆易位断点，并鉴定出与白血病和体质障碍有关的 22q11.2 区域。通过桥接寡核苷酸将与已知 5 引物 MLL 基因组序列同源的单链寡核苷酸连接到 BamHI 消化的 DNA 的 5 引物末端，他们形成了 panhandle 变异 PCR 的茎环模板，从而产生了产物3.9 kb。 MLL 基因组断裂点位于内含子 7 中。22q11.2 的伴侣 DNA 序列与人类 CDCrel（细胞分裂周期相关）基因相同，该基因对应到 DiGeorge（188400） 和 velocardiofacial（192430） 中通常删除的区域综合症。 MLL 和 CDCrel 均在其各自断点的几个碱基对内包含同源 CT、TTTGTG 和 GAA 序列，这对于通过易位联合这两个基因可能很重要。 RT-PCR 扩增了 MLL 外显子 7 与 CDCrel 外显子 3 的框内融合，表明嵌合 mRNA 已被转录。

▼ 动物模型

彭等人（2002） 发现 Cdcrel1 缺失的小鼠表现正常，达到正常的成年体重，并且具有生育能力。突变小鼠的大脑显示出正常的皮质层厚度和总体形态以及正常的突触特性。虽然 Cdcrel1 突变小鼠中许多突触蛋白的表达不受影响，但其他 septin 的表达发生了改变。作者得出结论，Cdcrel1 对于神经元发育或功能并不重要，其他 septin 可能提供功能冗余。

登特等人（2002） 观察到 Cdcrel 缺失小鼠的血小板大小或超微结构没有变化。

通过病毒介导的基因转移，Dong 等人（2003）在大鼠黑质中表达人类CDCREL基因。 CDCREL 的过度表达导致黑质多巴胺能神经元进行性丧失和纹状体多巴胺水平下降。 CDCREL 抑制稳定转染的大鼠神经元前体细胞释放多巴胺，对大鼠酪氨酸羟化酶和多巴胺合成的药理学抑制可预防 CDCREL 诱导的黑质神经变性。董等人（2003） 得出结论，CDCREL 过度表达会产生多巴胺依赖性神经毒性。

先前的研究已经确定了染色体 22q11.2 的一个 200 kb 区域，其中包含 Sept5 基因，该基因有助于小鼠的行为表型。铃木等人（2009） 报道 Sept5 基因敲除小鼠表现出受遗传背景影响的亲和性主动社交互动减少。相比之下，Sept5 缺陷减少了焦虑相关行为，增加了前脉冲抑制，并延迟了奖励目标方法的获得，与遗传背景无关。铃木等人（2009）表明Sept5缺陷对一组选定的情感行为和认知过程产生多效性影响，并且遗传背景可以对表型表达提供上位性影响。