家族性肥厚型心肌病，16； CMH16

有证据表明家族性肥厚型心肌病 16（CMH16） 是由染色体 4q26 上的 MYOZ2 基因（605602） 杂合突变引起。

有关家族性肥厚型心肌病的表型描述和遗传异质性的讨论，请参见 CMH1（192600）。

▼ 临床特征

奥西奥等人（2007） 研究了一个黑人家庭，其中 3 代有 6 个人，包括一对异卵双胞胎，患有肥厚性心肌病。指示病例于 12 岁时出现舒张性心力衰竭和晕厥发作的症状。她患有严重的左心室肥厚（LVH），室间隔厚度为 3.2 厘米，有心房颤动和室性心动过速。 36 岁时，她出现了束支传导阻滞，并接受了永久性起搏器和自动体内心脏复律除颤器的植入。她 62 岁的母亲患有临界 LVH，窦性心律正常，她 27 岁的姐姐和 42 岁的双胞胎男性表兄弟患有 LVH 和正常窦性心律，但复极异常。异卵双胞胎兄弟还表现出不同程度的不对称间隔肥大，作者认为这可能反映了修饰基因和环境因素的影响。奥西奥等人（2007） 指出，受影响的家庭成员在体检时骨骼肌强度正常，但可能存在亚临床异常。

▼ 测绘

Osio 等人在来自 3 代黑人家族的 6 名患有常染色体显性肥厚型心肌病的个体中，通过直接测序排除了 4 个常见 CMH 基因的突变，并通过位点特异性单倍型分析排除了另外 4 个 CMH 基因的突变（2007） 在染色体 4q26-q27 上发现了一个常见的单倍型，4 个临床正常的家庭成员并不共享该单倍型。在 D4S2303 和 D4S1573 处获得了 2.03 的最大 lod 分数，它们是最接近候选基因 MYOZ2（605602） 的标记。

▼ 分子遗传学

Osio 等人在来自 3 代黑人家族的 6 名受影响个体中，将常染色体显性 CMH 对应到染色体 4q26-q27（2007） 鉴定了候选基因 MYOZ2（S48P; 605602.0001） 中错义突变的杂合性。在 4 名临床正常的家庭成员或 658 名无症状且心电图和超声心动图正常的对照（其中包括 253 名黑人）中未发现该突变。对另外 516 名 CMH 先证者的 MYOZ2 分析揭示了一名白人先证者的另一个杂合错义突变（I246M；605602.0002），该白人先证者的 2 名已故同胞患有 CMH；在 517 名对照者（包括 405 名白人）中未发现这种突变。

▼ 动物模型

鲁杰罗等人（2013） 培育出携带 Myoz2 S48P 或 I246M 突变的转基因小鼠，并观察到心脏肥大的发展，同时保留了收缩功能；组织学检查显示心肌细胞肥大和间质纤维化。免疫荧光染色显示野生型和突变型 Myoz2 蛋白与 α-辅肌节蛋白（参见 102573）在 Z 盘上共定位，电子显微镜显示突变型小鼠中 Z 盘遭到破坏和排列不良。与野生型小鼠相比，突变型小鼠的心脏钙调神经磷酸酶（参见 114105）活性没有变化；然而，与对照组相比，转基因小鼠的磷酸化 Erk1（601795）/Erk2（176948） 水平升高，Jnk54/46 水平降低。鲁杰罗等人（2013） 提出由 MYOZ2 突变引起的 CMH 表型可能与心脏中的钙调神经磷酸酶活性无关。