RP1 轴丝微管相关蛋白； RP1

RP1 基因
氧调节感光蛋白 1；ORP1

HGNC 批准的基因符号：RP1

细胞遗传学位置：8q11.23-q12.1 基因组坐标（GRCh38）：8:54,559,185-54,871,234（来自 NCBI）

▼ 克隆与表达

由于其与同源小鼠基因的相似性，皮尔斯等人（1999）鉴定了一种新的人类光感受器特异性基因（RP1），其表达受体内视网膜氧水平调节。该基因最初被命名为 ORP1，即“氧调节蛋白-1”。预测的蛋白质由 2,156 个氨基酸组成。该基因首先在小鼠中被发现，其中使用氧诱导视网膜新生血管形成的小鼠模型进行差异显示分析，鉴定出因视网膜缺氧而发生显着变化的基因，因此可能参与视网膜新生血管形成的发病机制。

吉永诺等人（1999）研究了通过对来自正常和无光感受器 rd（180072）小鼠视网膜的 mRNA 进行消减杂交分离出的一组光感受器特异性 cDNA。其中一个 cDNA 定位到近端小鼠 1 号染色体上与人类 8q11-q13（常染色体显性 RP1 基因座）同源的区域。他们使用小鼠 cDNA 作为探针，克隆了人类 RP1 cDNA 及其相应基因，并将其定位到 D8S509 附近。

▼ 基因功能

刘等人（2002）研究了 RP1 蛋白在人和小鼠感光细胞内的位置。他们鉴定出了连接纤毛的 RP1，并表明它可能参与光感受器内节和外节之间的蛋白质转移或维持纤毛结构。

▼ 基因结构

皮尔斯等人（1999）发现RP1基因含有4个外显子。

▼ 测绘

皮尔斯等人（1999）通过辐射杂交分析和 FISH 将 RP1 基因定位到染色体 8q12-q13。

▼ 分子遗传学

Blanton 等人研究了一位来自美国大家庭（UCLA-RP01）的患有色素性视网膜炎（RP1; 180100）的患者（1991）等人，皮尔斯等人（1999）鉴定了 ORP1 基因中的杂合无义突变（R677X; 603937.0001）。在来自美国和加拿大的无亲缘关系家庭的 242 名常染色体显性 RP 患者中，10 名携带 R677X 突变；在另外 3 名个体中发现了 2 个缺失突变（603937.0002 和 603937.0003）。这些数据表明，在美国和加拿大，大约 4% 的不相关的 adRP 病例存在 ORP1 基因致病性突变。皮尔斯等人（1999）得出结论，ORP1 基因的突变会导致 adRP，并且其编码的蛋白质在光感受器生物学中具有重要作用。

沙利文等人（1999）同样分离了 RP1 基因并鉴定了 UCLA-RP01 家族的突变。他们指出，人类 RP1 区域与小鼠 4 号染色体部分同线，其中由染色体倒位引起的显性视网膜变性位点（Rd4）已被绘制（Roderick 等，1997）。在寻找 RP1 候选基因时，他们优先考虑对应到人类 RP1 区域和小鼠 Rd4 区域的 EST。这种方法使他们获得了完全跨越负责这些 EST 之一的基因的 BAC 克隆。除了在 UCLA-RP01 家族中发现 R677X 突变的杂合性之外，他们还在该家族的 2 名严重受影响的成员中发现了该突变的纯合性。其中一人在 6 岁时出现明显的夜盲症，8 岁时出现视野丧失，18 岁时出现严重的视网膜萎缩和无法记录的 ERG。她最小的弟弟在 7 岁时接受检查，自幼年起就患有夜盲症，并且已经出现严重的视野狭窄。沙利文等人（1999）评论说，由 RP1 基因编码的预测蛋白的 N 末端与双皮质蛋白的 N 末端相似，双皮质蛋白的基因（DCX; 300121）与人类无脑畸形有关。

在一个受与 RP1 位点相关的 adRP 影响的大家族中（Iannaccone 等人，1996），Guillonneau 等人（1999）在所有受影响的成员中发现了 R677X 突变。在未受影响的成员和 100 名不相关的对照中不存在这种突变。预计该突变会导致 mRNA 快速降解或合成缺失约 70% 原始长度的截短蛋白质。

为了确定 RP1 突变的频率和范围，Bowne 等人（1999）对 56 个大型 adRP 家族的先证者进行了整个基因突变的筛查。初步结果表明突变似乎聚集在外显子 4 的 442 个核苷酸片段中，另外 194 名患有 adRP 的先证者和 409 名患有其他退行性视网膜疾病的先证者仅在该区域进行了突变测试。鲍恩等人（1999）在测试的 250 名 adRP 先证者中，有 17 名发现了 8 种不同的致病突变，其中 6 种是新的。所有这些突变要么是无义突变，要么是移码突变，并导致蛋白质严重截短。基于这项研究，鲍恩等人（1999）估计 RP1 的突变至少导致 7% 的 adRP，并且 5-bp 缺失（603937.0002）和 R677X 突变占这些突变的 59%。

Khaliq 等人在 2 个患有 RP 的巴基斯坦近亲家庭的受影响成员中（2005）鉴定了 RP1 基因错义突变的纯合性（603937.0006）。在另一个患有 RP 的巴基斯坦近亲家族的受影响成员中，他们鉴定了 RP1（603937.0007）中 4 bp 插入的纯合性。

历史

在对日本中东部人群高脂蛋白血症（见 145750）的群体遗传学进行系列研究的过程中，Fujita 等人（2003）认识到脂蛋白变异与 RP1 基因座多态性之间的相关性。他们报告了 332 名成年人中该基因编码区 asn985 至 tyr（N985Y；603937.0005）的错义多态性与血浆甘油三酯水平之间的关联。那些缺乏 asn985 等位基因的人的血浆甘油三酯水平显着高于那些至少有 1 个 asn985 等位基因的人；平均值 = 175.8 mg/dl vs 123.3 mg/dl； p = 0.0006，曼-惠特尼检验。同样，前者的高密度脂蛋白胆固醇水平显着低于后者。在 280 名不带 asn985 等位基因的个体中，大约一半患有高甘油三酯血症，而在 52 名具有 asn985 等位基因的个体中，只有四分之一患有高甘油三酯血症（P = 0.04）。该协会的机制尚不清楚。该标记可能与同一区域的其他功能变体连锁不平衡，或者 RP1 基因产物在生物体中的影响可能比人们意识到的更广泛。藤田等人（2003）建议，在不同地理人群和其他种族群体中进行确认将是有用的。

▼ 动物模型

刘等人（2005）研究了 Rp1 -/- 小鼠的视网膜发育，发现早在出生后第 7 天，这些小鼠就已经因 Rp1 损伤而发生了显着的分子视网膜变化。在发育过程中，对 Rp1 破坏的分子反应发生了巨大变化，并且与光感受器转录因子 Crx（602225）、Pde6b（180072）和 Nrl（162080）破坏的反应不同。使用微阵列分析，Liu 等人（2005）发现证据表明 JNK 信号级联在 Rp1 -/- 视网膜中特别受到损害，并且 Rp1 和 JNK 级联在光感受器的发育和维持中发挥着不可或缺的作用。

▼ 等位基因变异体（7 个精选示例）：

.0001 色素性视网膜炎 1
RP1、ARG677TER

在患有色素性视网膜炎（RP1; 180100）的患者中，Pierce 等人（1999）在 RP1 基因的外显子 4 中发现 C 到 T 的转变，导致无义突变，CGA（arg）到 TGA（ter）。该突变等位基因如果表达，将编码 676 个氨基酸的蛋白质，比预测的野生型 RP1 蛋白质少 1,480 个。这种突变首先是在布兰顿等人的家族中发现的（1991）确定了与 8 号染色体的连锁。研究的第一个家庭成员是 2 个受影响父母的后代，他们是远亲，推测携带相同的 RP1 突变。该患者被发现是 R677X 突变纯合子，她的一位同胞也是如此。对其他 17 名家庭成员的 677 密码子的分析显示，所有这些受影响的成员都是杂合子。 Sullivan 等人也研究了这个家族（1999），他报告说纯合子受到异常严重的影响。皮尔斯等人（1999）对来自美国和加拿大不同家庭的 242 名常染色体显性 RP 患者进行了 R677X 突变的评估。其他显性 RP 基因 RHO（180380）或 RDS（PRPH2; 179605）已知突变的患者被排除在本次分析之外。他们发现 10 名患者具有 R677X 突变杂合子。所有 10 名患者接受检查的年龄从 35 岁到 49 岁不等，平均年龄为 41.7 ，均具有色素性视网膜炎的典型表现：早期症状为夜盲症、视野狭窄、眼底镜下发现血管和血管变细。视网膜内色素沉着。皮尔斯等人（1999）报道称，北美大约 3% 的常染色体显性视网膜色素变性病例中存在这种突变。

Xu 等人之前研究过澳大利亚 RP1 家族（D 家族）的受影响成员（1996），沙利文等人（1999）鉴定了 RP1 基因中与 UCLA-RP01 家族中发现的相同 R677X 突变的杂合性。沙利文等人（1999）指出，两个不同的单倍型在两个家族中随疾病分离，这表明这些家族没有相关性或者突变很古老。

Iannaccone 等人报道了一个患有常染色体显性遗传性视网膜色素变性的家族（1996）与 8q 相关，Guillonneau 等人（1999）鉴定了 RP1 基因中的 R677X 突变。

.0002 色素性视网膜炎 1
RP1，5-BP DEL

在 232 名常染色体显性 RP（RP1; 180100）患者中，没有 R677X 突变（603937.0001），Pierce 等人（1999）发现涉及密码子 glu762 和 asn763 的 5 bp 缺失，导致移码，在提前终止密码子之前引入 16 个新氨基酸。他们将此突变称为 leu762（5-bp del）。

.0003 色素性视网膜炎 1
RP1、4-BP DEL

皮尔斯等人（1999）发现一名常染色体显性 RP（RP1; 180100）患者携带涉及密码子 asn763-thr764 的 4 bp 杂合缺失，导致移码和下游 10 个密码子的过早终止。皮尔斯等人（1999）将此突变称为 asn763（4-bp del）。

.0004 色素性视网膜炎 1
RP1、GLN679TER

Inglehearn 等人之前研究过，在一个患有常染色体显性遗传性色素性视网膜炎（RP1; 180100）的英国家庭（UK-RP1）中（1999），沙利文等人（1999）发现受影响的个体在密码子 679 处携带无义突变：CAA（gln）到 TAA（stop）。

.0005 重新分类 - RP1 基因多态性
RP1，ASN985TYR（rs2293869）

该变体以前称为高甘油三酯血症，易感性，已被重新分类，因为其与该表型的关系尚未得到证实。

藤田等人（2003）发现 RP1 基因的 asn985-to-tyr（N985Y）多态性的 tyr985 等位基因纯合性与高甘油三酯血症易感性之间存在关联（145750）。作者指出了对这一令人惊讶的发现进行确认和功能研究的必要性。

在一项针对 55 名不相关的非综合征性 RP 患者和 190 名对照者（全部为中国血统）的研究中，Zhang 等人（2010）确定 N985Y 变体（rs2293869）在对照受试者（27/190）中被发现的频率很高，并且不被认为是致病的。

截至 2014 年 4 月，asn985-to-tyr（N985Y，c.2953A-T）变体的总体频率为 35%（Exome Variant Server，2014）。

.0006 色素性视网膜炎 1
RP1、THR373ILE

Khaliq 等人在患有色素性视网膜炎（RP1; 180100）的 2 个巴基斯坦近亲家庭的受影响成员中（2005）鉴定了 RP1 基因外显子 4 中 1118C-T 转变的纯合性，导致 thr373-to-ile（T373I）取代，预计会消除糖原合成酶（参见 606784）磷酸化识别位点并引起构象变化在蛋白质中。突变杂合子患者的父母和同胞视力正常，检查时没有 RP 迹象。

.0007 色素性视网膜炎 1
RP1、4-BP INS、1461TGAA

Khaliq 等人在患有色素性视网膜炎（RP1; 180100）的巴基斯坦近亲家庭成员中（2005）鉴定了 RP1 基因外显子 4 中核苷酸 1461 处 4 bp 插入的纯合性，导致立即终止密码子，导致蛋白质严重截短为 487 个而不是 2,156 个氨基酸。父母和一些未受影响的同胞对于 4 bp 插入是杂合的。