二氢嘧啶酶样2； DPYSL2

二氢嘧啶酶相关蛋白 2； DRP2
塌陷反应介导蛋白 2； CRMP2

HGNC 批准的基因符号：DPYSL2

细胞遗传学位置：8p21.2 基因组坐标（GRCh38）：8:26,514,031-26,658,175（来自 NCBI）

▼ 说明

DPYSL2 基因编码一种胞质磷蛋白，可以充当生长锥塌陷的介质，并改变轴突数量、长度和神经元极性（Brittain 等人总结，2011）。

▼ 克隆与表达

滨岛等人（1996）从胎儿脑 cDNA 文库中分离出编码二氢嘧啶酶样 2（DPYSL2）的人类 cDNA，他们将其称为 DRP2（参见 222748）。 DPYSL2蛋白有572个氨基酸。 Northern 印迹分析在除肝脏以外的所有检查组织中检测到 4.9-kb DPYSL2 转录物。

▼ 基因功能

Fukata 等人使用几种哺乳动物细胞系和表达构建体（2002）发现 Crmp2 优先结合微管蛋白（参见 602529）二聚体而不是微管。 Crmp2 与微管蛋白的结合特性与 Tau（157140）不同。在神经元中，Crmp2 的过度表达促进轴突生长和分支。缺乏负责微管组装的区域的 Crmp2 突变体以显性负性方式抑制轴突生长和分支。深田等人（2002）得出结论，Crmp2 作为微管蛋白异二聚体的伴侣，以不同于其他微管相关蛋白的方式调节轴突生长和分支。

吉村等人（2005）表明 GSK3-β（605004）在 thr514 处磷酸化 CRMP2 并使其失活。非磷酸化形式的 CRMP2 的表达或 GSK3-β 的抑制诱导海马神经元中多个轴突样神经突的形成。组成型活性 GSK3-β 的表达损害神经元极化，而 CRMP2 的非磷酸化形式抵消了 GSK3-β 的抑制作用，表明 GSK3-β 通过 CRMP2 磷酸化调节神经元极性。用神经营养蛋白-3（NT3；162660）处理海马神经元诱导 GSK3-β 失活和 CRMP2 去磷酸化。 CRMP2 的敲低抑制了 NT3 诱导的轴突生长。这些结果表明NT3降低磷酸化CRMP2并增加非磷酸化活性CRMP2，从而促进轴突生长。

Vincent 等人使用 RT-PCR、流式细胞术和蛋白质印迹分析（2005）发现 CRMP2 在神经细胞和 T 淋巴细胞系、CD4 和 CD8 阳性外周血 T 细胞、单核细胞和 B 细胞中表达。免疫荧光显微镜显示 CRMP2 表达重新分布到 IL2（147680）极化 T 细胞的尾足。用短干扰RNA阻断CRMP2表达会抑制趋化因子定向的淋巴细胞迁移，但不会抑制脑信号蛋白定向的淋巴细胞迁移。患有 HTLV-1 相关脊髓病（HAM; 159580）的患者 T 淋巴细胞迁移活性增加，CRMP2 表达增加。文森特等人（2005）提出CRMP2在神经炎症疾病的发病机制中发挥作用。

CRMP2 与 CaV2.2 钙通道（CACNA1B；601012）相互作用并对其进行调节。 CRMP2 的过度表达会导致神经元上 CaV2.2 的表面表达增加、钙电流增强以及背根神经节神经肽降钙素基因相关肽（CGRP; 114130）的刺激释放增加（Brittain 等人总结， 2011）。

阿部等人（2018）发现一种小分子 edonerpicmaleate 可以促进经验驱动的突触谷氨酸 AMPA 受体传递，并通过皮质重组以训练依赖的方式加速小鼠运动皮层冷冻损伤后的运动功能恢复。 Edonerpic 马来酸盐与 CRMP2 结合，但未能增强 CRMP2 缺陷小鼠的恢复。 Edonerpic 马来酸盐增强非人灵长类动物内囊出血后的运动功能恢复。阿部等人（2018）的结论是，edonerpicmaleate 是一种神经可塑性增强剂，可能是一种临床上有效的小化合物，可加速脑损伤后的康复。

▼ 测绘

滨岛等人（1996）指出 Koyama 等人将 3 个 EST 对应到染色体 8p21（1995）对应于DPYSL2编码区的一部分。

▼ 分子遗传学

关联待确认

铃木等人（2022）报道了 2 名患有智力障碍和不同表型的日本患者，他们携带 DPYSL2 基因的从头杂合错义变异。患者1是一名11岁男孩，嘴巴大，额头宽，上颚高，无名指短。他需要管饲直到 34 个月大。他5岁时就能孤立行走，智商为27，只会说一个词。他在 6 岁时出现反射亢进，并在 9 岁时出现青春期早熟。脑部 MRI 显示脑室扩大和胼胝体变薄。他的 DPYSL2 基因中存在从头杂合的 c.1693C-T 转变，导致 arg565 氨基酸替换为 cys（R565C）。除了该变异之外，他还是 EFCAB5 基因中 2 个错义变异的复合杂合子，并且是 GPKOW 基因中母系遗传的错义变异的半合子（301003）。患者2是一名9岁女孩，具有多种畸形特征，包括额部隆起、大耳朵、大眼睛、距离过远、高拱粗眉毛以及小颌。她的肌张力低下，需要胃造口管喂养。 2 个月时，她因喉软化症而出现上呼吸道狭窄，5 岁时，由于反复肺炎，需要进行声门闭合和气管切开术。她有肌阵挛发作和癫痫持续状态病史。脑部 MRI 显示胼胝体薄，小脑发育不全。她患有严重的智力障碍，无法孤立翻身。她的 DPYSL2 基因中存在从头杂合的 c.42C-A 颠换，导致 Ser14 氨基酸替换为 arg（S14R）。除了该变异之外，她在 COBLL1 基因（610318）中还具有 1 个从头错义变异，并且是 POTEF 基因中 2 个错义变异的复合杂合子。 ToMMo 数据库中的 8,300 名正常日本对照个体中未发现任何 DPYSL2 变体。 Hamosh（2023）指出，gnomAD 数据库中不存在 DPYSL2 R565C 和 S14R 变体（2023 年 2 月 14 日）。与野生型斑马鱼 Crmp2 mRNA 不同，携带与人类突变同源的替换的斑马鱼突变体 Crmp2 mRNA 无法挽救 Crmp 变形斑马鱼胚胎中的异位尾部初级运动神经元表型。大鼠和斑马鱼 Crmp2 在 HeLa 细胞中的转染实验表明，携带与患者相对应的突变的 Crmp2 突变蛋白的表达降低。与野生型相比，大鼠突变体 Crmp2 显示与微管蛋白的结合减少（参见 602529）。

▼ 动物模型

在大鼠中，Brittain 等人（2011）证明，合成的 15 聚体肽（CBD3）可解偶联神经元中 Crmp2 和 CaV2.2（CACNA1B; 601012）钙通道，从而抑制炎症和神经性超敏反应。对培养神经元和脊髓切片的研究表明，CBD3 肽结合 CaV2.2，干扰 Crmp2 和 CaV2.2 的相互作用，并降低通道功能，如感觉神经元 CGRP 神经肽释放减少和背侧兴奋性突触传递减少所证明的那样。角神经元。在大鼠中，CBD3 治疗还减少了脑膜血流量，减少了外周福尔马林注射或角膜辣椒素应用引起的伤害行为，以及逆转了抗逆转录病毒药物产生的神经性超敏反应。该肽具有轻度抗焦虑作用，不会影响记忆检索、感觉运动功能或抑郁。