皮肤异色症伴中性粒细胞减少症； PN

克勒库齐奥型皮肤异色症伴中性粒细胞减少症

有证据表明伴有中性粒细胞减少症（PN） 的皮肤异色症是由染色体 16q21 上的 C16ORF57 基因（USB1；613276） 的纯合或复合杂合突变引起。

▼ 说明

皮肤异色症伴中性粒细胞减少症（PN） 是一种常染色体隐性遗传综合征，其特征为皮肤异色症、指甲角化过度、手掌和足底普遍角化过度、非周期性中性粒细胞减少症、身材矮小和反复肺部感染（Clericuzio 等，1991）。

▼ 临床特征

Erickson（1999） 对 Clericuzio 等人首次描述的一种明显独特的遗传性皮肤病进行了回顾（1991） 在阿萨巴斯卡血统的患者（纳瓦霍人和阿帕奇人）中。这种疾病始于出生第一年四肢出现丘疹性红斑皮疹。它逐渐向心扩散，随着丘疹消退，导致色素沉着不足和过度，并出现毛细血管扩张。另一种皮肤表现是甲厚，但脱发和白斑明显不存在。患者患有复发性肺炎，通常会导致反应性气道疾病和/或慢性咳嗽，这一事实表明该疾病不仅限于皮肤。中性粒细胞减少症的存在情况各不相同，并且可能是周期性的。常染色体隐性遗传似乎很明显，因为 14 名初始患者中有 8 名是同胞，而且父母均未受到影响。所有患者都是纳瓦霍人。与 Rothmund-Thomson 综合征（RTS; 268400） 有一些相似之处；但RTS的皮损主要发生在日晒部位，患者通常表现为头部和眉毛明显脱发。此外，RTS 患者有骨骼表现、白内障和恶性肿瘤（特别是骨肉瘤）的倾向（Wang 等，2001）。

王等人（2003） 报道了 2 名纳瓦霍姐妹，她们在十几岁的时候就患有典型的 PN 皮疹和中性粒细胞减少症。他们还报告了一名 2 岁的土耳其裔英国女孩，她初步诊断出可能患有 RTS；然而，她的临床表现与 PN 更为一致。她 3 个月大时，小腿开始出现皮疹，然后扩散到手臂，最终更集中地累及躯干和面部。它开始时是带有湿疹成分的斑驳的粉红色/红色皮疹，随着时间的推移变得更加色素沉着和皮肤异色。她患有厚甲症，尤其是脚趾甲。 20 个月大时，她被发现患有持续且非周期性的严重中性粒细胞减少症。骨髓检查正常。在苏格兰的一个亲属中，一对非近亲结婚的 2 岁男性和女性异卵双胞胎从 2 个月大时开始，在手臂和腿上出现湿疹，随后在面部出现湿疹。湿疹逐渐消失，并被皮肤异色症所取代。 3周龄时开始出现指甲营养不良，并伴有甲下角化过度。指甲明显增厚，难以剪断。两个孩子都患有反复呼吸道感染，伴有明显的喘息和反复发作的中耳炎。 20 个月大时，他们都被发现患有严重的中性粒细胞减少症。

范霍夫等人（2005） 报告了来自土耳其近亲家庭的 2 名同胞患有四肢和面部皮肤异色症、足底角化病、趾甲厚甲症以及中性粒细胞减少症和中性粒细胞功能障碍，导致频繁的呼吸道感染。先证者在 2 岁时死于支气管中心肉芽肿性肺炎导致的呼吸衰竭。他的兄弟此前曾被诊断出患有 RTS。连锁分析排除了染色体 8q24 上的 RECQL4 基因（603780）。范霍夫等人（2005） 认为，先前报道的伴有骨髓增生异常和中性粒细胞减少的 RTS 病例可能代表 PN，而不是 RTS。

莫斯特法伊等人（2008） 报告了来自摩洛哥近亲家庭的 3 名同胞，他们在产后鱼鳞病样病变后出现皮肤异色病，与乳头状病变、掌跖角化病、脚趾甲厚甲、脆弱的龋齿和泪道阻塞有关。光敏性和起泡随着年龄的增长而改善。四肢上有明显的萎缩性疤痕。第一年出现中性粒细胞减少症，继发于影响粒细胞谱系的骨髓生成障碍，与多克隆高丙种球蛋白血症相关。对 1 名患者的中性粒细胞的研究显示活性氧的产生受损。所有患者均患有支气管肺部感染。该表型与纳瓦霍印第安人最初描述的皮肤异色症与中性粒细胞减少症-克莱里库齐奥型相匹配。莫斯特法伊等人（2008） 指出与主要遗传性皮肤异色病组的表型重叠，包括 Rothmund-Thomson 综合征、先天性角化不良（127550） 和 Kindler 综合征（173650）。

康科利诺等人（2010） 提供了 Volpi 等人之前研究过的高度近亲意大利家庭中患有皮肤异色症和中性粒细胞减少症的一名兄弟和 2 名姐妹的临床详细信息（2010）。所有 3 名同胞均患有皮肤异色症、中性粒细胞减少症、身材矮小、指甲营养不良以及带有“天鹅喙”的手指活动过度。外貌。这些同胞还表现出面部畸形，包括眉毛发育不全、额叶隆起、眼睛间距过大、中面部发育不全、鼻子小、鼻梁凹陷和下颌前突。康科利诺等人（2010）回顾了之前报道的病例，并指出虽然畸形特征并不总是被描述，但 Van Hove 等人研究的男性患者（2005）显示中面部发育不全的照片证据与他们的男性患者非常相似。

康科利诺等人（2019） 报道了 Volpi 等人报道的兄弟和 2 个姐妹的 10 年随访（2010） 和 Concolino 等人（2010）。作者注意到临床表现的家族内异质性的稳定性。目前处于第二个和第三个十年的患者中，没有一人患有皮肤癌或骨髓增生异常性疾病。两姐妹的晶状体后部均出现轻微混浊。这些在视觉上并不重要。尽管存在持续性非周期性中性粒细胞减少症，但急性鼻窦肺部感染的频率在后来的几年中有所下降。其中一名患者的中性粒细胞值正常，并且没有急性感染的体征或症状。其中一位姐妹的铁蛋白值显着升高；没有查明水平升高的具体原因。

阿诺德等人（2010） 报道了一名 4 岁先证者和他的表弟患有皮肤异色症和中性粒细胞减少症。先证者从 5 个月大起，手臂和腿部就有浅棕色斑疹史。 3岁时检查，他的色素沉着过度和色素减退斑点主要出现在四肢上，遍布躯干和面部，脸颊上有毛细血管扩张。暴露在阳光下的区域主要受到影响，但没有出现急性水泡。手脚出现角化病，大脚趾出现厚甲症。患者的身高在第三百分位数和第八百分位数之间。自出生以来，他就反复出现病毒和细菌感染。他的乳酸脱氢酶（LDH）和铁蛋白水平升高。色素沉着过度斑块的皮肤活检显示轻微的淋巴细胞和组织细胞界面皮炎，导致色素失禁。受影响的表弟也有类似的临床表现。

苏特等人（2016） 报道了一名患有皮肤异色症、中性粒细胞减少症、身材矮小、性腺功能减退症、肺部非干酪性肉芽肿、间质性肺疾病和支气管扩张的患者，该患者被发现 USB1 基因存在纯合突变。

科伦坡等人（2018） 报道了 3 名无关的 PN 患者。 32 号患者是一名 2.5 岁的土耳其男孩，有 4 个月大时开始出现的皮肤异色症病史。他头发稀疏、光敏、掌跖角化过度、指甲营养不良。他经历了反复感染，实验室检测显示白细胞减少和中性粒细胞减少。 48号患者是一名36岁的意大利男性，有皮肤异色症、光过敏、头发稀疏、牙齿缺陷、掌跖角化过度和指甲营养不良病史。他患有骨缺损，包括骨质减少和远端指骨硬化。面部畸形特征包括大头畸形、距离过远、鼻梁凹陷和中面部后缩。他有反复感染史，实验室检测显示白细胞减少和中性粒细胞减少。骨髓评估显示细胞减少。其他特征包括肌张力低下、生长迟缓、身材矮小、性腺功能减退和青春期延迟。第 49 号患者是一名 6 岁意大利男孩，他在 6 个月大时出现皮肤异色症。他头发稀疏，指甲营养不良。面部特征包括额叶隆起、鞍鼻和颧骨发育不全。他有反复感染史，实验室检测显示白细胞减少和中性粒细胞减少。骨髓评估显示细胞减少。他还在 5 岁时发现肝脾肿大。

短笛等人（2021） 报道了一名有早产、新生儿低钙血症、黄疸和房间隔缺损病史的患者，该患者在 6 个月大时出现中性粒细胞减少症和复发性肺炎。皮肤科检查显示弥漫性鳞状色素沉着过度、2 个褐色浸润性斑疹和脚趾甲厚甲。其中一个斑疹的活检显示皮肤肥大细胞增多症的特征。 8 个月大时，他出现运动迟缓、肝转氨酶持续轻度升高和脾肿大。 2 岁零 10 个月时的检查显示生长迟缓和失语。

▼ 测绘

在一个患有皮肤异色症和中性粒细胞减少症的高度近亲意大利家庭中，Volpi 等人（2010） 进行了连锁分析，并在 rs16954293 和 rs9939133 之间的 16q 上鉴定了一个 3.4-Mb 的候选区域，其中包含 80 多个已知和预测的基因。 Volpi 等人使用阵列捕获介导的下一代测序（2010） 在高度保守的 C16ORF57 基因（613276） 中鉴定出 56,608,737 Mb 处的 A-C SNP，这似乎是一个强有力的候选者。

▼ 遗传

Mostefai 等人研究的 PN 在家庭中的遗传模式（2008），沃尔皮等人（2010）等人与常染色体隐性遗传一致。

▼ 分子遗传学

Volpi 等人在来自意大利高度近亲血缘家庭的 3 名患有皮肤异色症和中性粒细胞减少症的同胞中，已知他们的 Rothmund-Thomson 综合征（RTS; 268400） 相关基因 RECQL4（603780） 突变呈阴性（2010） 鉴定了 C16ORF57 基因（613276.0001） 中剪接位点突变的纯合性。 5例诊断为“非典型”患者的C16ORF57基因分析RTS 揭示了一位无关的意大利女性中性粒细胞减少症患者的 C16ORF57（613276.0002-613276.0003） 突变的复合杂合性，该患者先前已被 Pianigiani 等人报道过（2001） 诊断为 RTS 和骨髓增生异常，但 Volpi 等人发现 RECQL4 基因突变呈阴性（2010）。

Mostefai 等人之前研究过，来自摩洛哥近亲家庭的 3 名受影响同胞患有皮肤异色症和中性粒细胞减少症（2008），田中等人（2010） 鉴定了 C16ORF57 基因（613276.0004） 中 1 bp 缺失的纯合性。未受影响的父母的突变是杂合的，而在未受影响的姐妹中未发现这种突变。

在先证者和他患有 PN 的表弟中，Arnold 等人（2010） 鉴定了 C16ORF57 基因中的纯合无义突变（W81X; 613276.0005）。两组父母的突变都是杂合的。

在来自 8 个 PN 家族的 11 名患者中，其中包括 4 个阿萨巴斯卡血统家族，Clericuzio 等人（2011）鉴定了C16ORF57基因中的纯合和复合杂合突变（参见例如613276.0006-613276.0008）。阿萨巴斯卡家族（纳瓦霍族或阿帕奇族）的所有患者都携带相同的缺失（c.496delA；613276.0006），表明存在创始人突变。

Suter 等人在一名 PN 患者中（2016） 鉴定了 USB1 基因（613276.0009） 外显子 3 中移码突变的纯合性。没有功能研究的报道。

Colombo 等人通过对 3 名无关 PN 患者的 USB1 基因进行测序，（2018） 鉴定了 USB1 基因中的纯合和复合杂合突变（613276.0002; 613276.0005; 613276.0010-613276.0011）。

Piccolo 等人在一名塞尔维亚 PN 患者中进行了研究（2021） 鉴定了 USB1 基因中先前鉴定的无义突变（W81X; 613276.0011） 的纯合性。该突变经三组全外显子组测序鉴定并经桑格测序证实，在父母中以杂合状态存在。

排除研究

由于 PN 和 RTS 之间的表型重叠，Wang 等人（2003） 对 1 个纳瓦霍族和 2 个具有 PN 表型的非纳瓦霍族亲属进行了 RECQL4 基因突变筛选，该基因在 RTS 中发生突变。在所有患者中均未发现突变。