银罗素综合征 3； SRS3

生长受限，严重，具有独特的相貌； GRDF

有证据表明 Silver-Russell 综合征 3（SRS3）是由染色体 11p15 上的 IGF2 基因（147470）的父系遗传突变杂合性引起的。

▼ 说明

Silver-Russell 综合征 3（SRS3）的特点是宫内生长迟缓并伴有相对大头畸形，随后出现喂养困难和产后生长受限。畸形面部特征包括三角脸、突出的额头和低位的耳朵。其他可变特征包括肢体缺陷、泌尿生殖和心血管异常、听力障碍和发育迟缓（Begemann 等，2015；Yamoto 等，2017）。

有关 Silver-Russell 综合征遗传异质性的讨论，请参阅 SRS1（180860）。

▼ 临床特征

贝格曼等人（2015）报道了一个 4 代家庭，其中 4 名受影响的人患有严重的产前和产后生长受限，并且具有独特的三角形脸，前额突出，耳朵位置低。先证者是一名 26 岁男性，出生时患有营养不良和相对性大头畸形，还表现出右侧尺骨缺损（缺失 3-5 指）和右肘挛缩伴翼状胬肉。他有严重的喂养问题，在出生后的头三年需要使用鼻胃管。他21岁的妹妹因进行性羊水过少和胎儿生长受限而通过剖腹产出生；她需要通过鼻胃管喂养六个月。他们20岁的表弟也因胎儿生长不良而剖腹产，生殖器不明，患有阴茎阴囊尿道下裂和单侧隐睾。先证者和他的妹妹智力低至正常水平以下，就读于特殊学校，而他们的表弟的智力分数等于或高于第 50 个百分点，就读高中。先证者的女儿出生时体型较小，有严重的喂养问题； 18 个月大时，她患有相对性大头畸形，伴有严重的额头突出、手脚小、肌张力低下和发育迟缓。内分泌分析显示 2 名受影响的同胞及其表弟患有 IGF2 缺乏症； 3 名患者的 IGF1（147440）和 IGFBP3（146732）水平均正常，夜间和精氨酸刺激后自发分泌生长激素（GH1; 139250）正常至高正常。

山本等人（2017）报道了一名出生时患有宫内生长迟缓（IUGR）和相对大头畸形的 18 个月大日本男孩，他有喂养困难和产后生长受限。畸形特征包括三角脸、突出的前额、低位耳朵、腭裂和小颌畸形，以及指畸形，包括双侧手和左脚外指、脚趾多指和并指以及斜指畸形。他还患有泌尿生殖系统异常，包括小阴茎、尿道下裂、阴囊异常和隐睾。 18 个月时的检查显示身材矮小（身长，-4.2 SD）、体重低（-2.9 SD）和相对大头畸形（-1.6 SD）。他患有边缘性听力障碍和发育迟缓，在 16 个月大的时候只能说一个单词，在 17 个月大的时候就可以在没有支撑的情况下坐着。他没有表现出身体不对称。血清IGF1、IGFBP3明显升高；未进行 GH 激发试验。先证者被诊断患有 Silver-Russell 综合征（SRS），作者指出与 Begemann 等人描述的家族中受影响的个体有相似之处（2015），他也有与 SRS 一致的生长障碍和畸形特征。

刘等人（2017）研究了一名 13 岁的中国男孩，他出生时体形小于胎龄，患有相对巨头畸形。他在新生儿期有严重的喂养困难，4.5岁时检查显示身材矮小和体重低（均为-3.3 SD）。他有畸形的面部特征，三角脸、小下颌和低位耳朵。身体、手和脚明显不对称。其他特征包括生殖器不明确、阴茎小、鞘膜积液、肌张力低下和声音尖锐。 GH疗法可有效促进生长。内分泌评估显示血清 IGF1 和 IFGBP3 水平较低（-2 SD）。作者指出，先证者符合 SRS 的临床诊断标准。

波尔顿等人（2018）描述了一名 4 岁的澳大利亚原住民女孩，她出生时表现出身长和体重缩短，伴有相对大头畸形、前额突出、距离过远、眼睛深陷、鼻梁凹陷、小颌畸形、下颌畸形和肩部酒窝。严重喂养困难和持续呕吐导致 16 个月大时放置胃造口管。一个小的肌肉性 VSD 在 1 岁时自行闭合。她表现出发育迟缓，22 个月大时就能走路，2 岁时词汇量有限。 3岁时的生长激素治疗取得了成功，6个月内增重了3厘米。

罗克斯特罗等人（2019）报道了一名患有 SRS 的 5.5 岁德国男孩，他有产前和产后生长受限并伴有相对大头畸形。腭裂导致儿童早期喂养困难，导致 3.4 岁时体重明显不足（体重指数为 12.2）。其他特征包括长人中、高额头、下颌后缩和指尖畸形，以及自发闭合的动脉导管未闭和通过手术矫正的阴茎阴囊转位。

增永等人（2020）研究了 5 名无血缘关系的 IGF2 突变日本患者，回顾了这些患者和 10 名先前报道的 IGF2 相关 SRS（SRS3）患者的特征。与 SRS1 患者相比，由于 HG19/IGF2 表突变，SRS3 与偏侧发育不全发生率低、喂养困难和/或体重指数（BMI）降低发生率高、相对轻度相对大头畸形以及偶尔出现严重的肢体畸形、心血管异常和发育迟缓的发生率高、血清 IGF2 水平低。增永等人（2020）指出，其中一名日本患者（患者 5）由于 IGF2 基因错义突变而表现出体细胞嵌合现象，尽管该孩子存在生长障碍、低体重指数和智力低下，但并不完全符合 SRS 的标准，以及 GH、IFG1 和 IGFBP3 水平升高。作者还强调了在具有明显非 SRS 特征且缺乏特征性偏侧发育不全的患者中识别 SRS 表型的困难。

▼ 分子遗传学

Begemann 等人发现，一个 4 代家庭的 4 名成员患有严重的生长受限，其中已知的与 Silver-Russell 综合征相关的分子改变已被排除（2015）进行了外显子组测序，并鉴定了 IGF2 基因（S64X; 147470.0004）中的杂合无义突变，该突变与该疾病完全分离。受影响的个体从健康的父亲那里遗传了这种突变，并且它起源于健康的祖母。临床特征仅发生在通过父亲遗传变异等位基因的人中，这与 IGF2 的母体印记一致。

通过对一名患有 SRS 的 18 个月大的日本男孩进行全外显子组测序，该男孩没有拷贝数变异或任何已知与生长障碍、肢体/指趾畸形、生殖器男性化不足或发育迟缓相关的基因的罕见变异，山本等人（2017）鉴定了 IFG2 基因中从头插入缺失变体的杂合性（616489.0005）。甲基化分析表明该突变是从父本等位基因遗传的。

Liu 等人在一名患有 SRS 的 13 岁中国男孩中进行了研究，该男孩的 ICR1（616186）低甲基化以及 IGF1 和 IGF1R（147370）突变均为阴性（2017）鉴定了 IGF2 基因（G34D; 616489.0006）中的从头错义突变的杂合性，该突变出现在父本等位基因上，但在公共变异数据库中未发现。

Ali Habib 等人从 192 名疑似诊断为 SRS 的患者中得出结论（2018）鉴定了 2 名不相关的患者，其 IGF2 基因存在杂合新生突变。在 SRS 队列中 4 个家庭的另外 6 名患者中，他们发现了 PLAG1（603026）和 HMGA2（600698）基因的突变（分别参见 SRS4, 618907 和 SRS5, 618908）。 Hep3b 细胞中的实验表明，HMGA2 和 PLAG1 均孤立且通过 HMGA2-PLAG1-IGF2 途径正向调节 IGF2 启动子 P3 的表达。作者指出，该通路中任何基因的破坏都会导致 IGF2 表达减少，并产生与携带 11p15.5 表观遗传缺陷的患者（SRS1; 180860）相似的 SRS 表型，但身体不对称除外，预计这种情况不会与 11p15.5 基因座的马赛克表观遗传变化不同，由于分子缺陷存在于身体的所有细胞中，因此会发生这种情况。

Poulton 等人对一名患有 SRS 的 4 岁澳大利亚原住民女孩进行了研究（2018）鉴定了 IGF2 基因（616489.0007）中发生于父系等位基因上的从头剪接突变的杂合性。作者指出，IGF2 相关 SRS 的反复表现包括发育迟缓以及肢体和心脏异常。

Rockstroh 等人在一名患有 SRS 的 5.5 岁德国男孩中，其 7 号染色体单亲二体性和 ICR1/ICR2 区域表突变呈阴性（2019）鉴定了源自父本等位基因的 IGF2 基因（616489.0008）中从头 1 bp 缺失的杂合性。作者将 9 名报告的 IGF2 相关 SRS 患者的特征制成表格，并指出所有患者的临床特征都非常相似，均显示 IUGR 和 IGF2 水平降低。

增永等人（2020）研究了 5 名不相关的日本患者，他们的 IGF2 基因存在杂合性从头突变，包括 1 个剪接位点和 4 个错义突变，这些突变在内部或公共变异数据库中未发现。回顾之前报道的 IGF2 突变，作者指出，IGF2 突变广泛分布，不存在突变热点或种族差异。