促性腺激素减退症 6 伴或不伴嗅觉丧失; HH6

伴有或不伴有嗅觉丧失（HH6） 的常染色体显性遗传性低促性腺激素性性腺功能减退症 6（HH6） 是由染色体 10q24 上的成纤维细胞生长因子 8 基因（FGF8; 600483） 的杂合突变引起的，有时与此相关另一个基因发生突变，例如 FGFR1（136350）。

▼ 说明

先天性特发性低促性腺激素性性腺功能减退症（IHH） 是一种以 18 岁时性成熟缺失或不完全为特征的疾病，伴有循环促性腺激素和睾酮水平低下，且没有其他下丘脑-垂体轴异常。特发性低促性腺激素性性腺功能减退症可由促性腺激素释放激素（GNRH; 152760） 释放、作用或两者兼而有之的孤立缺陷引起。其他相关的非生殖表型，例如嗅觉丧失、腭裂和感音神经性听力损失，发生频率各不相同。在存在嗅觉缺失的情况下，特发性低促性腺激素性性腺功能减退症被称为“卡尔曼综合征（KS）”。而在嗅觉正常的情况下，它被称为“正常特发性低促性腺激素性性腺功能减退症（nIHH）”（Raivio 等人的总结，2007）。由于已发现家庭将 KS 和 nIHH 分开，因此该疾病在此被称为“伴有或不伴有嗅觉丧失（HH） 的低促性腺激素性性腺功能减退症”。

有关伴有或不伴有嗅觉丧失的低促性腺素性性腺功能减退症的遗传异质性的讨论以及该疾病寡基因性的讨论，请参阅 147950。

▼ 临床特征

特拉巴赫等人（2010） 确定了 2 个患有低促性腺激素性性腺功能减退症 6 的家庭，伴有或不伴有嗅觉丧失。第一家庭的先证者患有HH6，伴有原发性闭经和中度小嗅觉。在其他 4 名受影响的同胞中，2 名患有低促性腺激素性性腺功能减退症（一名女性患有原发性闭经，一名男性患有小阴茎），2 名女性患有青春期延迟； 4 人均正常。其中一名受影响的同胞也患有唇裂和腭裂。在第二个家庭中，先证者患有低促性腺激素性性腺功能减退症，伴有小阴茎、隐睾和无精症。他的妹妹患有低促性腺激素性性腺功能减退症并伴有原发性闭经。两者均正常。

▼ 分子遗传学

Falardeau 等人使用候选基因方法（2008） 在 461 名患有特发性低促性腺激素性性腺功能减退症的无关先证者中筛查了 FGF8 基因，其中包括 193 名嗅觉正常患者、237 名嗅觉缺失患者和 21 名成人发病的 IHH 患者。他们在 2 例 Kallmann 综合征家族病例（分别为 600483.0002 和 600483.0005）、1 例 IHH 家族病例（分别为 600483.0004）、2 例散发性 IHH 病例（分别为 600483.0001 和 600483.0003）和 1 例成人病例中发现了 FGF8 基因的 6 个突变。 - 发作 IHH（600483.0006）。对携带 FGF8 突变的先证者进行了 IHH 的其他位点筛查，发现 2 名具有正常 IHH 的先证者（分别参见 600483.0003 和 600483.0004）在 FGFR1 基因中携带其他突变（分别参见 136350.0023-136350.0025）。在 180 名种族匹配的对照中未发现 FGF8 突变。 FGF8 突变（所有这些突变均位于高度保守的残基）的结构和体外生化分析表明，4 个突变中所有 4 个 FGF8 亚型的功能丧失，2 个突变中参与 GnRH 神经元发育的 FGF8 亚型的功能丧失。

Trarbach 等人通过对来自巴西的 2 名患有低促性腺激素性性腺功能减退症的先证者（一名患有嗅觉丧失症，一名不患有嗅觉丧失症）的 FGF8 基因进行测序，发现了这一点（2010） 鉴定了不同的杂合无义突变（R127X, 600483.0007 和 R129X, 600483.0008）。两名患者都有该病的家族史。这两种突变都对应到蛋白质的核心结构域，影响所有 4 种 FGF8 同工型，并导致大部分蛋白质缺失，预计会导致 FGF8 配体无功能。在 150 名巴西对照个体中未发现突变。