X连锁免疫缺陷，伴有镁缺陷、爱泼斯坦-巴尔病毒感染和肿瘤; XMEN

伴有镁缺陷、Epstein-Barr 病毒感染和肿瘤（XMEN） 的 X 连锁免疫缺陷是由编码镁转运蛋白 1（MAGT1; 300715） 的基因中的半合子突变引起的染色体 Xq21。

MAGT1 基因的半合子突变还可导致 Icc 型糖基化先天性疾病（CDG1CC；301031）。 XMEN 患者通常不会评估血清转铁蛋白糖基化异常，但至少 1 名初步诊断为 XMEN 的患者被证明具有 CDG1CC 的实验室特征（Blommaert et al., 2019）。

▼ 说明

XMEN 是一种 X 连锁隐性免疫缺陷病，其特征是 CD4（186940） 淋巴细胞减少、严重慢性病毒感染和 T 淋巴细胞激活缺陷（Li et al., 2011）。受影响的个体患有慢性 Epstein-Barr 病毒（EBV） 感染，并且容易发生 EBV 相关的 B 细胞淋巴增殖性疾病。补充镁可能具有治疗作用（Li 等人，2014 年总结）。

▼ 临床特征

李等人（2011） 检查了 2 名兄弟，年龄分别为 7 岁和 3 ，患有反复感染，包括慢性 Epstein-Barr 病毒感染，且 CD4 T 细胞计数低。两名患者的 CD4:CD8（见 186910）比率倒置，并且幼稚 CD4 阳性 T 细胞群中 CD31（PECAM1；173445）阳性细胞减少，表明胸腺输出减少。然而，两名患者均表现出 T 细胞受体（TCR；参见 186880）介导的激活事件的明显缺陷以及早期 TCR 信号传导事件受损，例如 NF-kappa-B（参见 164011）和 NFAT（参见 600490）核易位。相比之下，患者的T 细胞被下游诱导剂完全激活。患者在 B 细胞受体或 Toll 样受体（见 603030）刺激 B 细胞方面没有表现出缺陷。李等人（2011） 在男孩中检测到倾斜的裂解，即 X 染色体通过甲基化失活的过程。母亲的 T 细胞中只有她两个儿子遗传的 X 染色体失活。李等人（2011） 发现另一名具有相似表型的患者于 5 年前死于慢性 Epstein-Barr 病毒相关淋巴瘤，享年 45 岁。与受影响的男孩一样，他在 NF-κ-B 和 NFAT 核易位方面表现出类似的 T 细胞缺陷，这是对 TCR 刺激的反应，但不是对下游 T 细胞激活诱导剂的反应。李等人（2011） 将这些患者的免疫缺陷称为“X 连锁免疫缺陷伴镁缺陷、Epstein-Barr 病毒感染和肿瘤”。或XMEN。李等人（2014） 指出，Li 等人报道的 45 岁患者（2011） 死于造血干细胞移植后的并发症。

李等人（2014） 报道了另外 4 名无关的 XMEN 患者，年龄从 4 岁到 23 岁不等。所有患者均患有慢性 EBV 感染，且血液中可检测到持续的 EBV。其他特征包括脾肿大和各种反复感染（主要是呼吸道感染）。 3 名患者出现了 EB 病毒相关的 B 细胞淋巴增殖性疾病，其中一名 23 岁患者在造血干细胞移植后死亡。一名患者患有自身免疫性血细胞减少症。没有人出现发育迟缓或发育问题。实验室研究显示 CD4+ T 细胞减少，表明胸腺输出减少，B 细胞适度偏高，可能是由于慢性 EBV 感染。一些患者的免疫球蛋白水平和疫苗反应存在不同程度的缺陷，这被认为是由于滤泡辅助 T 细胞缺陷或潜在的 B 细胞功能障碍所致。 T 细胞增殖反应存在不一致的缺陷。

达拉等人（2015） 报道了一名患有 XMEN 的 58 岁男子，他被跟踪了 20 多年。他于 36 岁时首次就诊，自幼年起就有长期鼻窦肺部感染史。实验室研究显示 CD4/CD8 T 细胞比例逆转、对肺炎球菌多糖疫苗反应不佳以及轻度间歇性血小板减少症。 52 岁时，他出现了日益严重的感染、淋巴结肿大和肝脾肿大；他被发现患有 EB 病毒血症和 EB 病毒驱动的淋巴增殖性疾病。他接受了化疗，但在57岁时病情复发。当时，他患有间歇性血小板减少、中性粒细胞减少、CD4和B细胞淋巴细胞减少、EBV病毒载量增加以及弥漫性B细胞淋巴瘤。他还表现出与脑成像中多灶性白质变化和脑脊液中 JC 病毒相关的神经代偿失调，这与进行性多灶性白质脑病一致；这最终导致了死亡。患者细胞表现出缺乏针对 EBV 的特异性增殖反应。家族史显示，一个具有相似表型的侄子在 13 岁时患上了 EB 病毒驱动的淋巴增殖性疾病。

帕蒂罗格鲁等人（2015） 报道了一名 17 岁男孩出现复杂的 XMEN 表现。他自幼就有反复呼吸道感染史，15岁时患上霍奇金淋巴瘤。治疗后，他出现格林-巴利综合征，后来被诊断为免疫性血小板减少症、肝功能检查升高的自身免疫性肝炎和自身免疫性贫血。实验室研究显示慢性 CMV 感染，以及后来的 EBV 感染。免疫学检查显示选择性 CD4 淋巴细胞减少、CD4/CD8 比率倒置以及低水平的类别转换 B 细胞。

布洛马特等人（2019） 报告了一名患有 XMEN 的 17 岁男孩（患者 3）。他患有反复感染、慢性活动性 EBV 感染和 CD4+ T 细胞减少，但 CD4:CD8 比率正常。他还患有 1 型血清转铁蛋白糖基化异常，与 CDG1CC 一致，但他没有该疾病的其他特征，包括发育迟缓。布洛马特等人（2019） 指出，XMEN 患者通常不会评估 CDG 的实验室异常情况。

拉维尔等人（2020） 报道了 23 名年龄从 5 岁到 50 岁不等的 XMEN 患者。免疫学结果包括大多数患者中与复发性耳部和鼻窦感染相关的 IgG 和 IgA 下降。部分患者因反复呼吸道感染而出现支气管扩张。许多患者患有慢性淋巴结肿大。半数持续性EBV病毒血症患者出现脾肿大和淋巴瘤，1例EBV阴性患者出现脾肿大。最常见的肿瘤是霍奇金淋巴瘤，有 4 名患者被诊断出。肝脏检查结果包括丙氨酸转氨酶和天冬氨酸转氨酶升高。肝脏超声显示一些患者回声增强，肝活检显示不同程度的门静脉周围炎症浸润、肝窦纤维化和肝脂肪变性。 1 名 EBV 阴性和 3 名 EBV 阳性患者出现急性免疫介导的多发性神经病或吉兰-巴利综合征。中枢神经系统检查结果包括 3 名患者出现癫痫发作。对 8 名患者进行了脑部成像检查，结果包括 2 名患者的脑萎缩程度超过预期年龄，2 名患者患有白质脑病，4 名患者患有透明隔腔。一名30岁患者，大脑、小脑、脑干和脊髓萎缩，基底节钙化。该患者还出现进行性神经系统和认知能力下降。

▼ 临床管理

MAGT1 是基础细胞内游离镁（Mg（2+）） 浓度的关键调节因子。 MAGT1 遗传缺陷的个体体内 Epstein-Barr 病毒（EBV） 水平较高，且易患淋巴瘤。 Chaigne-Delalande 等人（2013） 表明细胞内游离 Mg（2+） 减少会导致 NK 和 CD8+ T 细胞中自然杀伤（NK） 激活受体 NKG2D（KLRK1; 611817） 的表达缺陷，并损害针对 EBV 的细胞溶解反应。值得注意的是，MAGT1 缺陷患者补充镁可以恢复细胞内游离 Mg（2+） 和 NKG2D，同时减少体内 EBV 感染细胞，这证明了 NKG2D 细胞溶解活性与人类 EBV 抗病毒免疫之间的联系。此外，作者得出结论，他们的发现揭示了真核细胞中游离基础细胞内 Mg（2+） 的特定分子功能。

布劳特等人（2021） 开发了一种离体基因治疗方法，使用 CRISPR/Cas9 腺相关载体（AAV） 将治疗性 MAGT1 cDNA 靶向组成型基因座。为了提高供体 MAGT1 序列插入的同源定向修复率，使用 53BP1 抑制剂 i53（605230） 暂时抑制非同源末端连接。咖啡因和大鼠源性 TP53（191170） 抑制剂可抑制 AAV 转导引起的细胞毒性。 MAGT1 糖基化功能的改善证明了 T 和 NK 细胞的功能纠正，如 NKG2D 表达增加所示。基因校正的细胞被移植到受辐射的 NSGS 小鼠体内，导致 T 细胞和 NK 细胞持续发育和分化。布劳特等人（2021） 得出的结论是，这种基因编辑方法可能代表了 XMEN 的可转化治疗选择。布洛马特等人（2022） 表明，由于 MAGT1 基因中的 L313X（300715.0010） 突变，补充镁并不能挽救 XMEN 患者培养的 NK 细胞中的 NKG2D 细胞表面表达。患者补充镁 20 个月并没有改变 EBV 病毒血症。

▼ 遗传

Li等人报告的XMEN在家庭中的遗传模式（2014） 与 X 连锁隐性遗传一致。

▼ 分子遗传学

在 XMEN 的 2 个兄弟中，Li 等人（2011） 在 MAGT1 基因（300715.0002） 中发现了一个 10 bp 的缺失，该缺失删除了位于外显子 7 的 3-prime 外显子-内含子连接处的剪接供体位点。突变体 MAGT1 剪接变体缺失外显子 7 和 8，导致 val286 之后出现提前终止密码子。 Li 等人在 45 岁死亡的无亲属关系的 XMEN 男性患者中（2011） 在 MAGT1 中发现了 arg137-to-ter（R137X; 300715.0003） 突变。对 XMEN 患者细胞的研究表明，MAGT1 缺陷消除了 Mg（2+） 流入，导致对抗原受体结合的反应受损，包括 PLCG1（172420） 激活缺陷和 T 淋巴细胞中 Ca（2+） 流入明显受损，但并非如此B淋巴细胞。

在 4 名患有 XMEN 的无关男性中，Li 等人（2014） 鉴定出 MAGT1 基因中的半合子功能丧失突变（参见，例如 300715.0003-300715.0005）。患者的情况是这样的：母亲似乎没有症状，但携带突变等位基因的染色体的 X 染色体优先失活。并未对这些变异进行功能研究，但结合之前报告中的发现（Li et al., 2011; Chaigne-Delalande et al., 2013），Li et al.（2014）提出了致病机制。 MAGT1 的缺失会降低细胞内游离 Mg（2+） 通量的通量，这是协调 T 细胞激活过程中 T 细胞信号传导所需的，还会导致 NKG2D 表达缺失，而 NKG2D 参与 NK 的抗病毒和抗肿瘤细胞毒性和细胞毒性 T 淋巴细胞，尤其影响 EBV 感染的控制。

一名男子和他的侄子与 XMEN、Dhalla 等人一起（2015） 在 MAGT1 基因中发现了一个半合子无义突变（R238X; 300715.0006）。对侄子血液的分析显示，与对照组相比，MAGT1 mRNA 减少了 5 至 10 倍，CD8+ T 细胞上的 NKG2D 表达减少，基础细胞内游离镁减少。

Patiroglu 等人在一名患有 XMEN 的 17 岁男孩中（2015） 在 MAGT1 基因（300715.0007） 中发现了一个半合移码突变。该突变是通过下一代测序发现并经桑格测序证实的，是遗传自未受影响的母亲。 NK 和 CD8+ T 细胞上的 NKG2D 表达降低，但两种细胞类型的细胞毒性脱颗粒均正常。

Blommaert 等人在一名患有 XMEN 的 17 岁男孩（患者 3）中进行了研究（2019） 在 MAGT1 基因中发现了一个半合子无义突变（L313X; 300715.0010）。患者来源的成纤维细胞仅显示 6% 的残留 MAGT1 转录本，而来自患者的淋巴细胞系则显示 50% 的残留 MAGT1 转录本水平。该蛋白质几乎完全缺失，与功能丧失一致。该患者的血清转铁蛋白糖基化也异常，与糖基化缺陷一致（参见 CDG1CC，301031）。患者成纤维细胞和淋巴细胞显示 N-糖基化缺陷，STT3B（608605） 依赖性底物糖基化低，包括 SHBG（182205）、CTSC（602365） 和 GLUT1（138140）。将突变表达到 MAGT1 缺失的 HEK293 细胞中无法挽救糖基化缺陷。患者没有智力障碍或 CDG1CC 的其他特征。

拉维尔等人（2020） 在来自 17 个无关家庭的 23 名 XMEN 患者中发现了 MAGT1 基因的 14 种独特突变。突变包括10个家族的错义突变、4个家族的核苷酸缺失、2个家族的核苷酸插入和2个大的缺失。最常见的突变是R137X（300715.0003），在4个家族中被发现。

松田-连尼科夫等人（2019） 比较了 XMEN 患者和对照组之间血浆和唾液蛋白的糖基化谱，并确定了参与先天免疫和适应性免疫的蛋白质的位点特异性 N-低糖基化。分子同源性研究表明，MAGT1和TUSC3（601385）具有结构相似性和部分冗余的糖基化功能。然而，TUSC3 在淋巴细胞中表达较差，Matsuda-Lennikov 等人（2019） 得出的结论可能是 XMEN 患者 NKG2D 糖基化和免疫表型降低的原因。