VULTO-VAN SILFHOUT-DE VRIES 综合征； VSVS

智力发育障碍，伴有言语表达障碍和行为异常，伴有或不伴有癫痫发作； IDDISBAS
智力低下，常染色体显性遗传 24； MRD24

有证据表明 Vulto-van Silfout-de Vries 综合征（VSVS）是由染色体 11p15 上的 DEAF1 基因（602635）杂合突变引起的。

DEAF1 基因中的双等位基因突变会导致神经发育障碍，伴有肌张力低下和表达性语言受损，伴或不伴癫痫发作（NEDHELS; 617171），这显示出一些重叠的特征。

▼ 说明

Vulto-van Silfout-de Vries 综合征（VSVS）是一种智力发育障碍，其特征是精神运动发育迟缓、言语表达能力差和行为异常，包括自闭症特征和眼神交流不良。大多数患者还有其他非特异性特征，包括肌张力减退和步态异常、可能难治的癫痫发作、高痛阈和睡眠障碍（Nabais Sa 等人，2019 年总结）。

▼ 临床特征

Vulto-van Silfhout 等人（2014）报道了 4 名无血缘关系的 VSVS 儿童，其中包括 Vissers 等人先前确定的 2 名患者（2010）和 Rauch 等人（2012）。所有患者的精神运动发育迟缓，言语表达和步态异常缺失或非常差。其中三人目光接触不良。畸形特征轻微，但包括稀疏和/或金黄色的头发、直眉毛、饱满的鼻尖、上唇凹陷、下唇饱满和突出的下巴。 3 名患者出现 2-3 趾皮肤并指，2 名患者出现骶骨凹陷，2 名患者出现过度松弛。所有人都患有反复感染和高疼痛阈值。这些患者被描述为性格开朗，但 3 名患者有严重的行为异常，包括自闭症、强迫症、多动症和攻击性行为，并伴有显着的情绪波动。

陈等人（2017）报道了 5 名无关的 VSVS 患者，年龄从 3 岁到 15 岁不等。他们患有整体发育迟缓，智力发育受损，言语能力差或缺失。大多数人患有肌张力减退、行走困难和行为异常，包括自闭症特征、攻击性和自残。全部出现癫痫发作。更多变化的特征包括轻度面部畸形、巨头畸形、胃食管反流和反复感染。

纳拜斯·萨等人（2019）报告了 17 名无关的 VSVS 患者，年龄从 3 岁到 38 岁不等。 5名患者年龄在19岁以上。这些患者是通过来自世界各地17个医疗中心的外显子组、基因组或自闭症基因组分析来确定的，并由作者通过合作收集。所有患者均存在整体发育迟缓，伴有轻度行走延迟（平均 18 个月）、中度至重度智力发育受损、言语迟缓、语言能力差或缺乏（7 名患者）。然而，大多数人能够用手语、手势或图片进行交流，这表明表达性语言存在特定的障碍。患者往往有肌张力低下和持续行走困难，有时伴有不平衡、广泛或共济失调步态。没有人出现痉挛，但 1 人出现肌张力障碍。八名患者表现出一定的发育退化，主要表现为幼年时语言技能的丧失。所有患者均患有自闭症谱系障碍，大多数患者目光接触不良，并有其他行为异常，包括伴有阵发性大笑的情绪波动、迷恋（尤其是对水）、多动、冲动、强迫性特征和攻击性行为。 10 名患者出现癫痫发作，发病年龄在 2 天到 16 岁之间变化很大；癫痫发作类型包括失神、运动、局灶性、多灶性和全身强直阵挛。大约一半的患者患有难治性癫痫发作，而另一半患者对药物有部分反应。其他常见特征包括睡眠障碍、高痛阈、突出的指尖垫、关节过度活动以及轻微的肢体异常，例如并指。大多数患者的脑成像正常，但 4 例患者显示非特异性异常。10 名患者（63%）患有复发性儿童感染，主要是慢性耳部感染、鼻窦炎或上呼吸道感染。胃肠道异常很常见（75%），包括喂养困难、胃食管反流病、便秘和腹泻。有些人有轻微的非特异性畸形特征，包括前额突出和巨头畸形。

夏尔马等人（2019）报道了一名12岁女孩患有全面性发育迟缓、先天性心脏病和生长不良。她1.5岁会走路，2岁开始说话，4岁自己吃饭。她能上特殊学校，能说简单的句子；智商测量为 57。非特异性畸形特征包括上倾斜的睑裂、凹陷的鼻梁、突出的上颌骨、直眉毛、饱满的鼻尖、凹陷的上唇、饱满的下唇、突出的下巴、低发际线和短蹼颈。她的手和脚还存在轻度远端骨骼异常，包括第五指发育不全以及脊柱侧弯。她没有癫痫发作或痉挛。

▼ 遗传

Vulto-van Silfhout 等人在 VSVS 患者中鉴定出 DEAF1 基因杂合突变（2014）和 Nabais Sa 等人（2019）从头开始。

▼ 分子遗传学

Vissers 等人在 VSVS 患者中（2010）鉴定了 DEAF1 基因中的从头杂合错义突变（I228S; 602635.0001）。该突变是通过外显子组测序发现的。 Rauch 等人在一名患有非综合征性智力障碍的女孩中（2012）鉴定了 DEAF1 基因中的从头杂合错义突变（Q264P; 602635.0002）。该患者是从接受外显子组测序的 51 名智力障碍患者中确定的。

Vulto-van Silfhout 等人在 2 名无关的 VSVS 患者中（2014）在 DEAF1 基因中发现了 2 个不同的错义突变（R224W, 602635.0003 和 R254S, 602635.0004）。这些患者是从 2,300 多名接受 DEAF1 基因靶向重测序的智力障碍患者中确定的。使用荧光素酶报告基因的体外功能表达测定表明，所有 4 个突变，包括 Vissers 等人报道的突变（2010）和 Rauch 等人（2012），导致 DEAF1 抑制其自身启动子的能力丧失，并且所有突变产生的蛋白质都丧失或显着减少了 DNA 结合。其中三个突变导致转录活性丧失。与其他突变相比，R254S 突变导致的缺陷不太严重，并启用了一些残留的 DEAF1 活性。 Vulto-van Silfhout 等人（2014）假设突变具有显性负效应。其中一名患者的 SCN2A 基因（182390）还携带杂合性 c.1570C-T 转变，导致 arg524 到 ter（R524X）取代，这可能影响了智力障碍的严重程度；然而，该患者没有癫痫病史。

在 5 名无关的 VSVS 患者中，Chen 等人（2017）在 DEAF1 基因中鉴定了 5 个不同的从头杂合突变（参见例如 602635.0002；602635.0007-602635.0009）。这些突变是通过外显子组测序发现并通过桑格测序证实的，但在包括 ExAC 在内的几个公共数据库中并不存在。其中四个突变发生在 SAND 结构域的保守残基处，并被证明会导致与野生型相比，对 DEAF1 启动子的转录抑制活性显着降低，以及与 dsDNA 探针的结合减少。转染细胞的免疫染色显示突变蛋白的核定位正常。第五个突变（Lys305del；602635.0009）发生在核定位信号（NLS）中，也导致转录抑制活性降低，但突变蛋白主要定位于细胞质。

Nabais Sa 等人在 17 名无关的 VSVS 患者中进行了研究（2019）鉴定了 DEAF1 基因中的从头杂合突变（参见，例如 602635.0002；602635.0007；602635.0010-602635.0012）。这些突变是通过外显子组测序发现的，但在 gnomAD 数据库中并不存在。大多数突变发生在 SAND 结构域中高度保守的残基处。 HEK293 细胞的体外功能表达研究表明，与野生型相比，这些变体失去了对 DEAF1 启动子的转录抑制活性，并且与野生型相比，还抑制了小鼠 EIF4G3（603929）的转录。作者假设这些变异具有显性负效应。

Sharma 等人对一名患有 VSVS 的 12 岁印度女孩进行了研究（2019）鉴定了 DEAF1 基因中的从头杂合突变，导致终止密码子和提前终止（Leu272Ter; 602635.0013）。该突变是通过外显子组测序发现并经桑格测序证实的，在包括gnomAD在内的多个公共数据库中均未发现该突变。尚未进行该变体的功能研究和患者细胞的研究，但预计该变体会产生截短的蛋白质并导致蛋白质水平降低，而不是引起显性失活效应。作者推测，该患者的不太严重的表型可能是由于突变类型所致。

▼ 动物模型

Vulto-van Silfhout 等人（2014）发现 Deaf1 基因的纯合敲除对于小鼠来说是致命的。大脑中 Deaf1 基因有条件纯合敲除的转基因小鼠在现场测试中表现出焦虑相关行为增加以及情境记忆受损。