低眼脑肾综合征； OCRL

OCRL1
劳氏综合症
磷脂酰肌醇 4,5-二磷酸 5-磷酸酶缺乏症

Lowe 眼脑肾综合征（OCRL） 是由染色体 Xq26 上的 OCRL 基因（300535） 突变引起的。

另请参阅 Dent 病 2（300555），这是一种表型不太严重的等位基因疾病。

▼ 说明

Lowe 眼脑肾综合征（OCRL） 是一种罕见的 X 连锁多系统疾病，其特征为先天性白内障、智力发育严重受损、肾小管功能障碍伴缓慢进展性肾衰竭三联征。其他特征包括与肾功能无关的出生后生长迟缓、反射消失、无压痛关节肿胀、皮下结节和关节病，这些特征可以在约 50% 的成年患者中观察到（Bokenkamp 和 Ludwig 综述，2016）。

▼ 临床特征

Lowe综合征的特征是眼积水、白内障、智力低下、维生素D抵抗性佝偻病、氨基酸尿症和肾脏产生氨减少。反射减弱和肌张力减退是常见的特征，“参差不齐的红色纤维”是常见的特征。肌肉病理学已有描述（Bailey 等，1992）。

查纳斯等人（1991） 调查了 23 名 Lowe 综合征患者，年龄从 4 个月到 31 岁不等。 1岁后线性生长下降；研究发现骨龄介于实际年龄和身高年龄之间。肾功能障碍，以蛋白尿、全身氨基酸尿、肉碱消耗和磷酸尿为特征，发生在出生后第一年。单个氨基酸的尿液浪费比胱氨酸病更轻微（参见219800），支链氨基酸相对较少。血清肌酐水平倒数随年龄线性下降，预示着四十几岁的肾衰竭。血液中肌酸激酶、天冬​​氨酸转氨酶和乳酸脱氢酶的肌酶浓度，以及血清总蛋白、血清 α-2-球蛋白和高密度脂蛋白胆固醇的浓度升高。大多数患者需要碱化治疗，许多患者受益于补充钾、磷酸盐、钙和肉碱。血清酶升高提示肌肉受累。

肯沃西等人（1993） 审查了 47 名受影响男性的智商和行为。平均智商处于中度至智力低下范围（40-54），其中 25% 的测试者处于正常范围（智商 = 70 或更高）。超过80%的人有适应不良行为，特别是固执、发脾气和刻板行为。

松田等人（1969） 描述了一名具有 Lowe 综合征典型临床特征的日本男孩，但代谢性酸中毒被证明是由于碳酸氢盐重吸收失败而不是尿液酸化所致。先证者的父亲在鸟氨酸负荷后表现出氨基酸尿症。松田等人（1970）提出这是一种特殊类型的Lowe综合征，可能具有常染色体隐性遗传。他们认为 Oetliker 和 Rossi（1969） 描述的案例就属于这种类型。

尽管受影响的个体具有广泛的智力功能，但其常常因高发的适应不良行为而受到损害，包括发脾气、固执和刻板印象（复杂的重复行为）。 Kenworthy 和 Charnas（1995） 进行了一项研究，以确定这些行为是否仅仅反映了在有或没有 OCRL 的发育障碍个体中发现的多种残疾，或者代表了 OCRL 的特定基因决定的行为表型。 43 名 OCRL 病例与 43 名年龄、性别、视力障碍和适应性功能相匹配的对照组配对。患有 OCRL 的个体表现出比对照组更严重的适应不良行为。判别功能分析确定了 5 种行为在对照组和 OCRL 个体之间具有显着区别：发脾气、易怒、刻板/怪癖、强迫症/不寻常的专注和消极主义。这些行为特征可能是OCRL基因对中枢神经系统的特定作用。

格罗普曼等人（2000） 描述了一名患有 Lowe 综合征的轻度受影响男孩，经皮肤成纤维细胞的酶活性证实，该男孩有先天性白内障病史和轻度发育迟缓，并且有血尿伴蛋白尿，但肾小管功能障碍的迹象极少。肾活检与非补体固定性慢性肾小球肾炎的诊断相符。因此，即使没有肾小管缺陷和明显的智力低下，患有白内障和肾小球疾病的男孩也应考虑进行 OCRL。

杜米奇等人（2020） 报道了一名患有 Lowe 综合征的 4.5 岁男孩。患者在出生后 9 天出现全身肌张力减退、深腱反射缺失和先天性白内障。实验室检测显示肌酸激酶（CK）和乳酸脱氢酶（LDH）升高。 3个月大时，他接受了白内障和青光眼手术。他出现婴儿痉挛症并接受氨己烯酸治疗。 13 个月大时，他的精神运动发育严重迟缓、肌张力低下、深部腱反射缺失、关节松弛加剧。实验室检查显示血清磷酸盐低，CK、LDH 和 AST 升高。尿液分析显示全身氨基酸尿、蛋白尿以及磷酸盐和钙尿排泄量正常。通过电子显微镜检查皮肤、肌肉组织和腓肠神经，发现线粒体肿胀和线粒体嵴破坏。

女航母

通过裂隙灯检查，理查兹等人（1965）发现杂合子中有晶状体混浊。温和的“雪花” Martin 和 Carson（1967） 以及 Gardner 和 Brown（1976） 描述了女性携带者的晶状体混浊。

Chutorian 和 Rowland（1966） 报道，患者母亲在服用鸟氨酸后出现氨基酸尿症，这是一种杂合子表现；人们注意到孕产妇白内障发病率很高。

受影响的女性

斯沃克等人（1967） 描述了一名受影响的女孩，并在文献中提到了另外 2 名儿童。此类病例可能具有与X连锁不同的遗传机制，或者可能代表杂合雌性中的不恰当的裂解。

哈里斯等人（1970），霍奇森等人（1986）和穆勒等人（1991） 各自报道了患有 Lowe 综合征的女性患者。

考等人（2006） 报道了一名患有经典 Lowe 综合征的年轻女性，该综合征是由活跃的父系 X 染色体中的从头 OCRL 突变引起的。研究表明，母体染色体的 X 失活（100:0）极其偏斜。家庭研究发现，7 名未受影响的女性中，有 5 名母亲染色体 X 失活严重偏斜，将该疾病作为 X 连锁显性性状遗传（300179）。

▼ 诊断

由于 OCRL 基因表现出的等位基因异质性，通过分子分析进行的产前诊断仅限于突变已知或连锁信息丰富的家族。苏奇等人（1998）寻求一种基于生化测试的更普遍适用的诊断测试。他们首次报道了通过测量培养的羊水细胞中磷脂酰肌醇4,5-二磷酸5-磷酸酶活性对Lowe综合征进行产前诊断。

女航母

为了通过直接 DNA 分析确定已知携带者或非携带者的女性中 Lowe 综合征携带者状态的眼部检查的敏感性和特异性，Lin 等人（1999） 研究了 3 个家庭中 31 名有患 Lowe 综合征风险的女性。瞳孔扩张后，裂隙灯生物显微镜检查由一名观察者进行，该观察者不了解所检查女性的携带者状况。成年女性携带者有小的、不规则形状、灰白色、不屈光、放射状排列的周边皮质晶状体混浊。在接受检查的 31 名女性中，没有发现假阳性。仅在一名 5 岁女孩身上发现了 1 例假阴性。林等人（1999） 得出结论，裂隙灯检查是 Lowe 综合征携带者检测的一种高度准确和敏感的测试，特别是对于育龄妇女。

▼ 生化特征

Lowe 综合征细胞的磷脂酰肌醇 4,5-二磷酸浓度升高，这是 OCRL 蛋白（300535） 的底物（Zhang 等人，1998）。 Suchy 和 Nussbaum（2002） 证明了 Lowe 综合征患者的成纤维细胞中肌节蛋白细胞骨架存在可重复的细胞异常。他们还证明了凝溶胶蛋白（GSN；137350）和α-辅肌节蛋白（参见102575）的异常分布，肌节蛋白结合蛋白受磷脂酰肌醇4,5-二磷酸和钙的调节，预计在Lowe细胞中会发生改变。肌节蛋白聚合在紧密连接和粘附连接的形成、维持和正常功能中起着关键作用，这已被证明对肾近端小管功能和晶状体的分化至关重要。

▼ 遗传

斯特雷夫等人（1958） 提出 Lowe 综合征的 X 连锁，因为所有病例均为男性，并且已描述了受影响的兄弟。在一宗个案中，两名兄弟和一名堂兄（母亲是姐妹）受到影响。

▼ 测绘

希特纳等人（1982） 得出结论，Lowe 综合征与 G6PD（305900） 或 Xg（314700） 没有密切联系。他们研究了一个有 2 名受影响男性的家庭。根据晶状体混浊，发现家谱中的所有 3 名女性都是携带者；每人有 1 个儿子——2 个受影响，1 个未受影响。观察到 G6PD 和 Lowe 综合征之间至少有 1 次重组，Xg 和 Lowe 综合征之间至少有 2 次重组。

霍奇森等人（1986） 在一名患有 Lowe 综合征的女孩中发现了看似平衡的 X/常染色体易位 t（X;3）（q25;q27）（该患者从正常父亲那里继承了易位，t（14;17）（q24;q23）。）通过与杜氏肌营养不良症和其他几种 X 连锁疾病相似的推理，Hodgson 等人（1986） 认为 Lowe 综合征基因座位于 Xq25 频带内。

通过对 4 个广泛受影响的家族进行分子连锁分析，Silver 等人（1987） 发现 OCRL 与对应到 Xq24-q26 的 RFLP 密切相关，从而证实了 X/常染色体易位的结论。对于 DXS10，theta = 0.00 时最大 lod 为 6.450；对于 DXS42，theta = 0.00 时的最大 lod 为 5.087。赖利等人（1988） 显示了 OCRL 与 Xq25 区域中其他标记的连锁。此外，他们在 Hodgson 等人报告的患者中使用了 Xq25 断点（1986） 确定 OCRL 相对于连锁标记的位置。在体细胞杂交体中，每条衍生染色体均与其正常对应染色体分离。标记 DXS10 与 OCRL 重组率为 3%，与 X 染色体保持一致，因此最接近 q25，而 DXS42 未显示与 OCRL 重组，对应到衍生的 3 号染色体。因此，这些是应该有用的侧翼标记在载体确定中。事实上，与眼科检查的携带者检测相比，裂隙灯检查在许多情况下被证明是一种灵敏且特异的携带者测定方法。通过遗传和物理图谱，赖利等人（1990）进一步对Xq24-q26区域中的标记进行排序。

瓦德柳斯等人（1989） 发现 DXS42 是连锁最紧密的标记，在 theta = 0.0 时给出的 lod 得分为 3.12。他们还发现，用裂隙灯照明进行晶状体检查并计算晶状体混浊总数是确定载体状态的可靠方法。

纳尔逊等人（1991） 鉴定了 3 个重叠的 YAC 克隆，它们跨越了与 Lowe 综合征有关的染色体易位。穆勒等人（1991） 在一名患有 Lowe 综合征和平衡 X;20 易位的女性患者中，将 X 染色体断点定位于 q26.1。他们发现 DXS10 和 DXS53 位于断点的远端，而 DXS37 和 DXS42 位于断点的近端。易位染色体从头开始来自未受影响的父亲。

▼ 群体遗传学

Bokenkamp 和 Ludwig（2016） 指出，劳氏综合征在普通人群中的患病率估计为 50 万分之一。

▼ 分子遗传学

有关 Lowe 眼脑肾综合征分子遗传学的讨论，请参阅 OCRL 基因条目（300535）。

▼ 历史

麦坎斯等人（1960） 描述了一种可能与 Lowe 综合征不同的病症，但也可能存在 X 连锁，因为他们的受试者是两兄弟，其父母无关、未受影响。特征是食欲不振、生长迟缓、角膜混浊、部分失明、眼球震颤、智力低下、意向性震颤、高氯性酸中毒、酸性尿、尿中铵离子生成缺陷、进行性肾功能衰竭死亡、肾小球发育不全、肾小球结构异常。大脑，并且没有睾丸。