身材矮小的颅面发育不全

双侧人字形和矢状骨连接； BLSS

▼ 临床特征

Neuhauser 等人在 2 名姐妹和 5 名无关患者中（1976）描述了一种“新的”颅缝早闭-颅面骨发育不良伴身材矮小。人字形和矢状缝后部的过早闭合导致后部狭窄的长头颅骨，枕骨小、平坦或凸出，前额突出。基底颅骨结构生长紊乱导致颅面骨发育不全，继而导致面部异常。这对姐妹和另外两名患者有西班牙、墨西哥或波多黎各血统。未进行手术时会出现精神发育迟滞。 3 例患者接受颅缝切除术后可正常发育。

阿尔-托基等人（1998） 描述了一名患有颅面缝早闭的阿拉伯男孩。他们认为隐睾可能是该综合征的一部分，并且正常身材的存在并不排除诊断。

Morton（1998） 描述了一个被认为患有同样疾病的英国男孩。他患有人字形颅缝早闭、严重的整体发育迟缓、癫痫、动眼神经运动障碍、胼胝体非常薄以及轻微的异常。 MRI 扫描显示右侧灰质变薄，两个大脑半球出现结节性灰质异位，与神经元迁移缺陷一致。

格罗索等人（2004） 描述了一名患者，除了颅面缝早闭之外，还患有肾积水和蝶鞍部分空虚。脑部 MRI 显示压部和胼胝体后部发育不全。

贝尔梅霍等人（2005） 描述了 4 名无关的西班牙颅面缝早闭患者，并回顾了以前报道的病例。由于报告病例的表型变异，他们建议进行额外的研究（眼科、心脏病学和肾脏）以排除相关异常。

兴等人（2009） 描述了 11 名患有双侧人字形和矢状骨连接（BLSS） 的患者（3 名女性；8 名男性）；其中 5 名患者是西班牙裔/拉丁裔。没有患者报告有颅缝早闭或近亲结婚家族史。所有患者均患有短头畸形、额叶隆起、矢状/人字缝隆起和耳朵下移。 8 名患者（73%） 发育正常，仅 1 名患者存在相关畸形（室间隔缺损），所有患者均表现出正常的线性生长。特征性 CT 发现包括冠状缝向后移位、短头畸形伴窄尖枕骨、人字形、矢状缝融合以及凹枕骨畸形。

▼ 细胞遗传学

椎原等人（2004） 描述了一名 2 岁女孩，患有颅缝早闭、矢状缝和人字缝提前闭合、房间隔缺损、动脉导管未闭，核型显示 46,XX,der（13）t（5;13）（ q33.3；q34）。 FISH 分析显示 MSX2 基因有 3 个拷贝。椎原等人（2004）表明，该患者的临床表现可以通过部分 13q 缺失或部分 5q 三体性或两者来解释，并且 MSX2 过量通过 MSX2 介导的颅骨成骨分化途径与她的颅缝早闭相关。

塔加里洛等人（2006） 描述了一名患有短头畸形、突眼、面中部发育不全和耳朵位置低的男性婴儿。三维颅骨计算机断层扫描显示人字缝和矢状缝远端部分融合，前囟张开。排除了FGFR2和FGFR3编码序列的突变，也排除了FGFR1（136350.0001）中的P252R突变。标准染色体分析揭示了从头平衡易位 t（9;11）（q33;p15）。染色体 11p15 上的断点破坏了 SOX6。 9 号染色体上的断点位于没有已知或预测基因的区域。塔加里洛等人（2006） 表明易位可能导致 9 号或 11 号染色体上参与颅骨发育的侧翼基因失调，以及 SOX6、TLR4 和 CALCA 在颅缝生物学中的可能功能。

兴等人（2009） 对 5 名 BLSS 患者进行了染色体分析，发现其中 1 名存在 Xp11.22 缺失。由于在这种疾病中检测到了大量独特的染色体畸变，Hing 等人（2009） 认为这种疾病是异质的。

▼ 遗传

尽管根据 Neuhauser 等人报道的两姐妹提出了常染色体隐性遗传（1976），贝尔梅霍等人（2005）指出，在所有案件中都不存在父母近亲关系。

▼ 临床管理

贝尔梅霍等人（2005） 建议早期神经系统评估以计划早期干预措施，以避免颅缝早闭的后果。

▼ 分子遗传学

Tagariello 等人在颅面缝早闭症患者体内发现了一种破坏 SOX6 基因的易位后，（2006） 对 104 名颅缝早闭患者进行了基因突变筛查。他们在一名患有涉及冠状缝和矢状缝的复杂颅缝早闭的患者中发现了 1 个错义突变，该突变导致高度保守的氨基酸（D68N）的交换；然而，在他健康的母亲身上也发现了同样的突变。

兴等人（2009） 对 8 名 BLSS 患者进行了分子分析；在 FGFR1 P252（136350.0001） 或 FGFR3 P250R（134934.0014） 位点、FGFR2 外显子 7 和 9 或 TWIST1、MSX2 或 SOX6 编码区中未发现突变。