肌萎缩侧索硬化症 23； ALS23

有证据表明肌萎缩侧索硬化症 23（ALS23） 是由染色体 10q22 上的 ANXA11 基因（602572） 杂合突变引起的。

有关肌萎缩侧索硬化症的表型描述和遗传异质性的讨论，请参阅 ALS1（105400）。

▼ 临床特征

史密斯等人（2017） 报道了来自 7 个无关家族的 10 名患有家族性 ALS 的患者和 3 名患有与 ANXA11 突变相关的散发性 ALS 的无关患者。患者出现迟发（范围50至83岁；平均67岁）的典型ALS疾病症状，无痴呆，且延髓和肢体均发病。 1 名患者的尸检显示脊髓前角内有明显的神经元丢失，前侧和外侧皮质脊髓束的髓鞘苍白和星形胶质细胞增生。许多幸存的运动神经元含有 p62（601530） 和 TDP43（605078） 染色呈阳性的细胞质内含物。

▼ 遗传

Smith 等人报告的 ALS23 在家庭中的遗传模式（2017） 与具有不完全外显率的常染色体显性遗传一致。

▼ 分子遗传学

Smith 等人对来自 7 个无关家庭的 10 名 ALS23 患者进行了研究（2017） 在 ANXA11 基因中鉴定出 4 个不同的杂合错义突变（参见，例如 D40G, 602572.0001、G38R, 602572.0002；和 G175R, 602572.0003）。还发现三名散发性 ALS 患者携带杂合错义变异（D40G、G189E 和 R235Q）。这些突变是通过对 751 名家族性 ALS（FALS） 先证者进行全外显子组测序以及对 180 名散发性 ALS 患者的 ANXA11 基因直接测序发现的（在本文的其他地方，注意到 FALS 队列包括 694 名先证者）。在 3 个家庭和 1 名散发性 ALS 患者中发现了一种复发性突变 D40G；单倍型分析表明该突变产生于欧洲背景。鉴定出的 6 个突变中有 4 个聚集在长 N 末端，表明其功能重要性。具有 D40G 突变的患者的尸检组织显示出典型的 ALS 病理特征，以及脊髓和某些大脑区域（包括运动皮层和枕叶）中存在大的神经元细胞质 ANXA11 免疫反应性包涵体。这些聚集体形成绞纱状、管状、丝状和复杂的篮状结构。这些内含物不与 TDP43 共定位。在对照组或患有其他神经退行性疾病的患者中未观察到 ANXA11 内含物。突变体 ANXA11 在小鼠和人类细胞中的过度表达表明，R235Q 突变体导致聚集增加，而其他变体则不会。 R235Q 将野生型 ANXA11 隔离到内含物中，这与显性失活效应一致。与野生型相比，钙周期蛋白结合受到 D40G、G189E 和 R235Q 突变的抑制，但通过 G38R 突变而增加。史密斯等人（2017） 推测钙周期蛋白结合的丧失可能导致细胞质膜联蛋白 A11 的积累，促进不溶性聚集物的形成，并可能破坏细胞内蛋白质转移。