痉挛性截瘫、视神经萎缩和神经病变; SPOAN

有证据表明痉挛性截瘫、视神经萎缩和神经病（SPOAN） 是由染色体 11q13.2 上的 KLC2 基因（611729） 纯合突变引起的。

▼ 说明

痉挛性截瘫、视神经萎缩和神经病变（SPOAN） 是一种常染色体隐性遗传性神经退行性疾病，其特征是早发进行性痉挛性截瘫，导致青少年时期丧失孤立行走能力。其他特征包括视神经萎缩、迟发的感觉运动周围神经病变和进行性关节挛缩；认知保持完整（Melo 等人的总结，2015）。

▼ 临床特征

马塞多-苏萨等人（2005） 报道了一个巴西大家庭，其中 25 名成员患有神经系统疾病，其特征是先天性视神经萎缩、早发性进行性痉挛性截瘫以及远端轴突运动和感觉周围神经病（SPOAN）。受影响的患者在生命早期表现出轻度运动发育迟缓，并在 10 岁时丧失孤立行走能力； 3 名患者从未下床活动。大多数患者近端反射活跃，远端反射缺失，远端对振动和位置的感觉受损；然而，疼痛并不是其特征。构音障碍和远端肌萎缩在 20 岁以上的患者中较为明显。所有患者从婴儿期起就出现对声音的加剧惊吓反应。 12 名患者患有脊柱侧弯，其中 5 名病情严重。没有患者出现共济失调、肌张力障碍、失禁或认知障碍。肌电图（EMG）研究与轴突运动和感觉神经病一致，腓肠神经活检显示有髓和无髓神经纤维数量减少，其中一些具有奇怪的形状和薄的髓鞘。马塞多-苏萨等人（2005） 指出，这种情况在巴西东北部的偏远地区 Serrinha dos Pintos 很常见，估计带菌率为九分之一。

▼ 遗传

Macedo-Souza 等人报告的 SPOAN 在家庭中的遗传模式（2005）与常染色体隐性遗传一致。

▼ 测绘

通过对巴西大家族与 SPOAN 的全基因组连锁分析，Macedo-Souza 等人（2005） 在染色体 11q13 标记 D11S1908 和 D11S1889 之间确定了一个 4.79 Mb 的候选基因区域（D11S1883 处的最大 2 点 lod 得分为 14.43）。

马塞多-苏萨等人（2009） 通过纳入来自 Macedo-Souza 等人报告的同一地理区域的 44 名额外患者，重新计算了 SPOAN 的联系（2005） 并在 D11S987 中获得了 33.2 的最大 2 点 lod 分数，在 D11S1889 中获得了 27.0 的最大 2 点 lod 分数。所有受影响的个体在染色体 11q13 处的 D11S1889 都是纯合的。标记 rs1939212 和 D11S987 之间的关键区域从 4.8 Mb 减少到 2.3 Mb。在关键区域内，对 KLC2（611729）、CCS（603864） 和 LRFN4（612810） 基因进行了测序，但未发现突变。

▼ 分子遗传学

Melo 等人在 73 名巴西患者和 2 名埃及血统的同胞中发现了 SPOAN（2015） 在 KLC2 基因（611729.0001） 的非编码上游区域发现了纯合 216 bp 缺失。全外显子组测序未鉴定出该缺失，仅通过全基因组测序鉴定。诱导形成运动神经元的患者成纤维细胞和多能干细胞显示 KLC2 基因表达增加（与对照相比增加 48% 至 74%）。患者、杂合突变携带者和对照之间外周血细胞中 KLC2 的表达没有差异，表明存在组织特异性效应。梅洛等人（2015）指出，这是一种新的分子疾病机制：隐性疾病的功能获得效应。

▼ 动物模型

梅洛等人（2015） 发现斑马鱼胚胎中 klc2 基因的吗啡啉敲低会导致尾巴缩短和扭曲，并且无法游泳，且呈剂量依赖性。 klc2 基因的过度表达导致类似的运动表型，但致死率增加（超过 70%）。