核孔蛋白，133-KD； NUP133

HGNC 批准的基因符号：NUP133

细胞遗传学位置：1q42.13 基因组坐标（GRCh38）：1:229,440,259-229,508,341（来自 NCBI）

▼ 说明

NUP133 是构成 120-MD 核孔复合体（NPC） 的多达 60 种蛋白质之一，它介导核质转移（Vasu 等，2001）。

▼ 克隆与表达

瓦苏等人（2001） 鉴定出 Nup133 是非洲爪蟾卵提取物中的一种蛋白质，它与核孔篮蛋白 Nup98（601021） 和 Nup153（603948） 相互作用。肽分析揭示了与预测的 1,156 个氨基酸的人类蛋白质惊人的相似性。蛋白质印迹分析显示 HeLa 细胞和大鼠肝细胞核中存在约 130 kD 的内源蛋白。 HeLa 细胞的免疫荧光显示点状核边缘染色，HeLa 细胞的差异透化表明 NUP133 位于孔的篮侧，面向核质。

卢普等人（2008） 发现 Nup133 的表达在小鼠胚胎的组织和发育阶段之间存在差异。在神经上皮和轴旁中胚层/体节中检测到最高表达。

藤田等人（2018） 发现 NUP133 基因在成人和胎儿人体组织中表达，包括大脑和肾脏。

▼ 测绘

Hartz（2015） 根据 NUP133 序列（GenBank AK001676） 与基因组序列（GRCh38） 的比对，将 NUP133 基因对应到染色体 1q42.13。

卢普等人（2008） 指出小鼠 Nup133 基因定位于 8 号染色体。

▼ 基因功能

瓦苏等人（2001） 提供的证据表明脊椎动物 Nup133 和 Nup160（607614） 与 Nup98 和 Nup153 相互作用并介导 RNA 从细胞核输出。

Belgareh 等人使用酵母 2-杂交分析（2001） 发现人类 NUP107（607617） 与 NUP133 相互作用。 HeLa 细胞的免疫沉淀分析表明，NUP133 和 NUP107 还与 NUP96（601021） 和 NUP120（NUP160） 相互作用。这 4 种核孔蛋白在有丝分裂过程中保持稳定的亚复合体。免疫电镜显示 HeLa 细胞 NUP133 和 NUP107 定位于核膜的细胞质和核质面。两种蛋白质在核膜平面内均显示出低迁移率，并且在间期期间与相同的核孔复合体稳定地结合。有丝分裂期间，这两种蛋白质的一小部分也定位于染色体。在后期，NUP133 和 NUP107 从核孔蛋白的细胞质库募集到染色体外围，然后核膜重新形成。从前期到后期，一部分 NUP133 和 NUP107 定位于动粒。

拉萨拉等人（2006） 发现 ELYS（AHCTF1; 610853） 与爪蟾间期提取物、爪蟾有丝分裂提取物和人类细胞提取物中的 NUP107-NUP160 复合物共纯化。 HeLa 细胞中的 RNA 干扰实验表明，ELYS 和 NUP133 在间期期间的核膜孔复合物和有丝分裂期间的着丝粒上的正确定位是相互依赖的。

祖科洛等人（2007）指出NUP107-NUP160核孔蛋白亚复合物包含NUP133、NUP96、NUP85（170285）、NUP43（608141）、NUP37（609264）、SEC13（SEC13L1；600152）和SEH1（SEH1L；609263）。 NUP107-NUP160 亚复合物在间期期间稳定地结合在核孔复合物的两个面上，并且整个亚复合物在有丝分裂期间被招募到染色质。在前期，甚至在核膜破裂之前，一部分子复合物就定位于动粒。祖科洛等人（2007） 发现 NUP107-NUP160 复合物向着丝粒的募集主要取决于 NDC80 复合物（参见 607272） 和 CENPF（600236）。 NUP107-NUP160 复合物的 SEH1 亚基对于将该复合物靶向着丝粒至关重要。几个 NUP107-NUP160 亚基或单独 SEH1 的共同缺失导致动粒无法建立适当的微管附着，从而诱导检查点依赖性有丝分裂延迟。有丝分裂 Ran-GTP 效应子 CRM1（XPO1; 602559） 及其结合伴侣 RANGAP1（602362）-RANBP2（601181） 复合物在着丝粒中耗尽 NUP107-NUP160 复合物后发生错误定位。

▼ 分子遗传学

肾病综合征，18 型

Braun 等人在来自 2 个不相关家庭的 3 名患有 18 型肾病综合征（NPHS18; 618177） 的患者中（2018） 鉴定出 NUP133 基因（607613.0001-607613.0003） 中的纯合或复合杂合错义突变。这些突变是通过外显子测序或靶向外显子测序发现的，并通过桑格测序证实，显示与具有可用 DNA 的 1 家族中的疾病分离。这些突变无法挽救 nup133 缺失的非洲爪蟾胚胎中异常的肾脏形态，这与功能丧失一致。人类足细胞中 CRISPR/Cas9 介导的 NUP133 敲除增加了丝状伪足的形成，并与 Cdc42（116952） 活性增加相关，表明肌节蛋白和细胞骨架动力学发生了改变。

加洛韦-莫瓦特综合征 8

Nakazato 等人先前报道，在一个高度近亲日本家庭的 3 名受影响成员中，患有 Galloway-Mowat 综合征 8（GAMOS8；618349）（2002），藤田等人（2018） 鉴定出 NUP133 基因中的纯合剪接位点突变（607613.0004）。该突变是通过连锁分析和全外显子组测序相结合发现的，并通过桑格测序证实，与家族中的疾病分离。对患者细胞的分析表明，与对照组相比，该突变导致剪接异常，并且 NUP133 蛋白水平显着降低。 HeLa 细胞的体外功能表达研究表明，突变蛋白与 NUP107（607617） 的结合受损，与功能丧失一致。该突变的表达无法挽救在 nup133 基因吗啡啉敲低的斑马鱼胚胎中观察到的大脑和肾组织异常。

▼ 动物模型

卢普等人（2008） 在 N-乙基-N-亚硝基脲诱变筛选中鉴定出美人鱼（merm） 突变体，用于破坏小鼠原肠胚形成的隐性突变。人鱼胚胎在妊娠中期死亡，可能是由于循环缺陷，如心包水肿所示。在这个阶段，它们表现出生长迟缓，神经管扭结和位于脑外，躯干缩短，体节不规则，尾芽细而尖。卢普等人（2008） 将 Merm 突变鉴定为 Nup133 基因中内含子 22 的第一个碱基处的 G 到 A 转变，导致外显子 22 跳跃。 Merm 是一个功能无效的等位基因，因为移码导致 Nup133 蛋白被截断并被错误定位和降解。在促进神经分化的条件下，Nup133缺失的胚胎干细胞和外胚层分化效率低下，并保持了早期祖细胞的特征。

布劳恩等人（2018） 发现非洲爪蟾胚胎中 nup133 的吗啡啉敲低会导致前肾形态异常，这与肾小球发生的缺陷一致。人类野生型 NUP85 的表达挽救了该缺陷。

藤田等人（2018）发现nup133在各种斑马鱼胚胎和成体组织中普遍表达，在大脑、睾丸、卵巢、皮肤和肾脏中表达量较高。斑马鱼胚胎中 nup133 基因的吗啡啉敲低会导致斑马鱼头部变小、躯干弯曲，并出现较晚的水肿和早期死亡。脑和肾组织显示出组织混乱、肾小球发育不全和足细胞异常。

▼ 等位基因变异体（4 个选定示例）：

.0001 肾病综合征，18 型
NUP133、ARG231GLY

Braun 等人在 2 名同胞（A2174 -21 和 -22）中，出生于无关的土耳其父母，患有 18 型肾病综合征（NPHS18；618177）（2018） 鉴定了 NUP133 基因中的复合杂合错义突变：外显子 6 中的 c.691C-G 颠换（c.691C-G，NM_018230.2），导致 arg231 到甘氨酸（R231G）的取代，以及c.3164T-C 外显子 23 中的转变，导致 leu1055 到 Ser（L1055S；607613.0002）的取代。两种突变都发生在高度保守的残基处。这些突变是通过靶向外显子测序发现的，与家族中的疾病分开。 R231G 变体在 gnomAD 数据库中未发现，而 L1055S 变体在杂合状态下发现频率较低（268,030 个等位基因中的 17 个）。 HEK293 细胞的体外功能表达研究表明，两种突变均不会削弱 NUP133 与其直接结合伙伴 NUP107 的相互作用（607617）。

.0002 肾病综合征，18 型
NUP133、LEU1055SER

讨论 NUP133 基因外显子 23 中的 c.3164T-C 转变（c.3164T-C，NM_018230.2），导致 leu1055 到 Ser（L1055S）的取代，在 2 名患有肾病的同胞中发现Braun 等人的 18 型综合征（NPHS18; 618177）（2018），参见 607613.0001。

.0003 肾病综合征，18 型
NUP133、SER974ARG

Braun 等人在一名欧洲血统近亲父母出生的女性患者（F797-21） 中发现了 18 型肾病综合征（NPHS18; 618177）（2018） 在 NUP133 基因的外显子 21 中鉴定出纯合 c.2922T-G 颠换（c.2922T-G，NM_018230.2），导致高度保守残基处的 ser974 到 arg（S974R） 取代。该突变是通过全外显子组测序发现的，但在 gnomAD 数据库中并未发现。没有进行家庭隔离研究。 HEK293 细胞的体外功能表达研究表明，S974R 突变削弱了 NUP133 与其直接结合伙伴 NUP107 的相互作用（607617）。

.0004 加洛韦-莫瓦特综合症 8（1 个家族）
NUP133、IVS25AS、T-A、-11

Nakazato 等人先前报道，在一个高度近亲日本家庭的 3 名受影响成员中，患有 Galloway-Mowat 综合征 8（GAMOS8；618349）（2002），藤田等人（2018） 在 NUP133 基因的内含子 25 中鉴定出纯合 c.3335T-A 颠换（c.3335-11T-A, NM_018230.2），导致剪接位点改变。该突变是通过连锁分析和全外显子组测序相结合发现的，并通过桑格测序证实，与家族中的疾病分离。在外显子组测序项目、ExAC 或 iJGV 数据库中未发现该变体。对患者细胞的分析表明，该突变导致异常剪接，导致 3 个氨基酸（1111_1112insValPheIle） 框内插入，与对照相比，这导致 NUP133 蛋白水平显着降低。 HeLa 细胞的体外功能表达研究表明，突变蛋白与 NUP107（607617） 的结合受损，与功能丧失一致。该突变的表达无法挽救在 nup133 基因吗啡啉敲低的斑马鱼胚胎中观察到的大脑和肾组织异常。