智力发育障碍，X 连锁 50； XLID50

精神发育迟滞，X染色体连锁 50； MRX50

有证据表明 X 连锁智力发育障碍 50（XLID50）是由染色体 Xp11 上的 SYN1 基因（313440）的半合子突变引起。

▼ 说明

X 连锁智力发育障碍 50（XLID50）是一种神经发育障碍，其特征是智力发育受损，并伴有不同程度的身材矮小、自闭症特征和脑成像异常。不存在癫痫发作。女性携带者可能会受到影响。

SYN1 基因的半合子突变也会导致 X 连锁癫痫，伴有不同程度的学习障碍和行为障碍（EPILX1；300491），其表现出重叠的特征。

▼ 临床特征

克拉斯等人（1997）报道了一个家庭（MRX50），其中 2 代的 4 名男性从幼儿期起就出现了明显的智力发育障碍。尽管患者往往身材矮小和轻度大头畸形，但没有发现其他表型异常。一名专性女性携带者的智力有所下降。 Claes 等人报告的 MRX50 系列的后续行动中（1997），Guarnieri 等人（2017）指出，该表型是非综合征性的：没有患者患有癫痫发作或自闭症谱系障碍。

达维什等人（2020）报道了 3 个兄弟，他们的父母来自中东，没有亲属关系（家庭 05），XLID50。临床细节有限，但他们从幼儿期起就出现了智力发育障碍、精神退化和自闭症特征。没有人出现癫痫发作。其他特征包括异常的目光接触、语言问题、括约肌功能障碍和脑成像中的广泛额叶萎缩。其中一位兄弟去世了；无法从该患者身上获得 DNA。

▼ 遗传

Claes 等人报道的 MRX50 在该家族中的遗传模式（1997）与X连锁隐性遗传一致，尽管女性携带者可能表现出轻微的表现。

▼ 测绘

Claes 等人对 MRX50 家族进行连锁分析（1997）显示了X染色体短臂着丝粒周围部分Xp11.3-p11.21位点的位置，与大量其他MRX基因区域重叠：MRX1（309530）、MRX5、MRX7、MRX8 、MRX9（309549）、MRX10、MRX11、MRX12（300957）、MRX13、MRX14（300062）、MRX15、MRX18、MRX22、MRX26、MRX31 和 MRX38（请参阅 300419）。吉德恩等人（1996）假设聚集在 Xp 的着丝粒周围部分的所有 MRX 分配可以由 2 个基因位置来解释，即 MRX1 和 MRX10 位置。其中一些具有着丝粒周围基因位置的家族表现出额外的特征性异常，其中一些在杂合子携带者中表现出疾病的表现。克拉斯等人（1997）评论说，这些临床差异是否反映了等位基因变异或基因座异质性，只有在克隆相关基因后才会变得清楚。

▼ 分子遗传学

Claes 等人先前报道的 MRX50 家族（L027 家族）受影响的成员中（1997），Guarnieri 等人（2017）在 SYN1 基因中发现了一个半合子错义突变（S79W; 313440.0005）。该突变是通过对 SYN1 基因进行直接测序发现的，与该家族中的疾病分离。它不存在于 dbSNP、1000 Genomes Project、Exome Variant Server 或 ExAC 数据库中。转染突变的 HeLa 细胞的体外功能表达研究表明，突变蛋白以正常水平表达，并形成大的异常核周聚集体，隔离 SYP（313475）且可溶于 Triton。超微结构研究显示存在大簇的透明小囊泡。在转染突变的小鼠原代海马细胞中观察到类似的异常囊泡形成。尽管该突变似乎并未影响早期神经元发育、神经突长度或轴突分支，但电生理学研究表明，与对照组相比，该突变与突触前膜突触小泡数量增加以及微型兴奋性突触后电流（mESPSC）频率增加有关。与野生型 SYN1 相比，转染该突变的细胞在突触纽扣处显示出囊泡聚集，并且沿轴突的分散减少。研究结果表明，S79W 突变扰乱了自发的囊泡胞吐作用、聚集和沿轴突的横向运动，这可能会破坏突触可塑性的动态，导致学习和认知缺陷。

Darvish 等人有 2 个兄弟，由来自中东的无亲缘关系的父母所生（家庭 05），XLID50（2020）在 SYN1 基因中发现了一个半合子错义突变（R420Q; 313440.0006）。该突变是通过全基因组测序发现并经桑格测序证实的，是遗传自未受影响的母亲。该突变不存在于公共数据库中，包括 gnomAD。与对照相比，体外转染突变的原代海马神经元表现出突变蛋白表达减少，并且与对照相比，神经突生长也显着减少。

Ibarluzea 等人发现，一名 21 岁男性（家庭 1402）在 5 岁时就出现轻度智力障碍和自闭症特征（2020）鉴定了 SYN1 基因中的杂合错义（V266M）变体。该变异遗传自未受影响的母亲，并存在于一位智力低于正常水平且患有精神分裂症的叔叔身上。没有对该变体进行功能研究，作者将其归类为意义不明的变体（VUS）。

重新分类的变体

Fassio 等人报道的 T567A 变体（313440.0004）（2011）已被重新分类为意义不明的变体。 Fassio 等人在来自自闭症谱系障碍队列的 2 名无关男性中进行了研究（2011）在 SYN1 基因中发现了一个半合子错义突变（T567A; 313440.0004）。在709条对照染色体中未发现该突变。体外功能表达测定表明，该突变损害了缺乏 Syn1 基因的小鼠海马细胞中的正常突触小泡转移。囊泡从储备池和易于释放池中的释放受损，与功能丧失一致。突变的 T567A 蛋白没有正确定位到突触前。其中一名患者的同一等位基因上的 SYN1 基因还携带 ala51-to-glu（A51G）替换，这可能对蛋白质功能造成影响，但尚未对 A51G 变体进行功能研究。 T567A 突变不影响 SYN1 蛋白的磷酸化或与其他蛋白的 SH3 结构域的结合。