智力发育障碍，X 连锁 106； XLID106

精神发育迟滞，X染色体连锁 106； MRX106

有证据表明 X 连锁智力发育障碍 106（XLID106）是由染色体 Xq13 上 OGT 基因（300255）的半合子突变引起的。

▼ 临床特征

威廉姆斯等人（2017）报道了 2 名无血缘关系的男孩患有 X 连锁智力低下。一名患者有更显着的畸形特征，包括距离过远、耳朵位置低、鼻子宽、嘴唇丰满、多生乳头、脚趾发育不良、轻度下颌后缩、手指长而细、指尖畸形、小头畸形、弱视和可能的散光。还存在其他神经系统症状，包括锥体综合征、轻度痉挛性瘫痪和行为行为障碍。脑部影像学检查显示他有二尖瓣主动脉瓣和脑室周围白质软化症。第二名患者患有口腔张力减退，伴有流口水、眼球震颤、散光和远视。其他特征包括阴茎较小、双颞叶狭窄和室间隔缺损。

Vaidyanathan 等人（2017）报道了来自智力障碍家庭的 3 名男性患者。患者年龄分别为 56.5、14.7 和 6.7 ，智商范围为 49 至 61。其他轻微异常包括头围小、无名指弯曲、毛旋、嘴巴张开、上唇薄、尿道下裂和睾丸小。

塞尔万等人（2018）报道了来自 2 个家庭的 3 名患者，其中包括一对同胞。所有 3 名患者均具有智力障碍、发育迟缓和畸形特征。患者 1 还患有小头畸形和甲状腺功能减退症。他从 4 岁时开始癫痫发作，7 岁时的脑部 MRI 显示胼胝体较薄，脑室周围区域信号异常。 7 岁时的脊髓 MRI 显示椎骨高度降低，特别是胸椎和腰椎区域，斜坡较短，第一颈椎发育不全。两名同胞（患者 2 和患者 3）均患有复发性中耳感染。同胞中有2位叔伯和1位叔祖父患有智力障碍，但未进行分子检测。

普拉瓦塔等人（2020）报道了一名爱沙尼亚患者从 4 个月大时开始出现复发性中耳炎。鼓膜造口手术后，他出现肌张力低和发育迟缓。 19个月大时，他出现躯干共济失调、肌张力低下和轻度心包积液。 7岁零8个月时，他出现斜视、大耳朵、流口水。他患有超弹性结缔组织，经常出现关节脱位和脊柱侧凸。脑部 MRI 显示脑萎缩和巨大的小脑延髓池。

普拉瓦塔等人（2020）在对来自 7 个家庭的 13 名受影响个体的审查中报告了临床特征。所有 13 名患者均患有发育迟缓和智力障碍。 5 名患者患有大脑异常，3 名患者患有小头畸形。其他神经系统特征包括行为问题（7/11）和肌张力减退（4/5）。畸形特征包括长头畸形（4/6）、额毛上翘（4/9）、人中全/长（5/9）和斜指畸形（9/13）。其他特征包括眼睛异常（5/10）、耳朵异常/听力障碍（5/11）和生殖器异常（3/8）。

▼ 遗传

Vaidyanathan 等人报道的 XLID106 在该家族中的遗传模式（2017）与 X 连锁隐性遗传一致。

▼ 分子遗传学

Vaidyanathan 等人在来自 XLID106 家族（K9427）的 3 名受影响男性中（2017）鉴定了 OGT 基因中的半合子错义突变（L254F; 300255.0001）。该突变是通过外显子组测序发现并经桑格测序证实的，与家族中的疾病分离。患者细胞中 OGT 蛋白水平降低，表明突变蛋白不稳定，但细胞转染研究表明突变酶保留了 OGT 催化活性。由于补偿机制，即 OGA（MGEA5；604039）蛋白和 mRNA 水平下降，患者细胞具有正常的稳态总体 O-GlcNAc 水平。 OGA 启动子活性降低与位于 OGA 近端启动子区域的包含 mSin3A（607776）和 HDAC1（601241）的 OGT 转录抑制复合物的富集相关。突变细胞的转录组分析显示几个基因的差异表达。女性突变携带者表现出高度偏态的 X 失活。

Willems 等人在 2 个患有 XLID106 的无关男孩中进行了研究（2017）鉴定了 OGT 基因的半合子突变（300255.0002 和 300255.0003）。通过外显子组测序发现突变，并通过桑格测序证实；其中一种突变是从头发生的，而另一种突变是从未受影响的母亲那里继承的。患者细胞的 OGT 蛋白水平和 OGA 蛋白水平略有降低，但总体 O-GlcNAc 水平与对照相似。其中 1 个突变（R284P；300255.0002）的重组研究表明，突变型 OGT 易于解折叠，并且针对复杂的糖基化底物阵列的糖基化活性降低。 HCFC1（300019）的蛋白水解加工也有所减少。研究结果表明，O-GlcNAc 稳态和 HCFC1 蛋白水解的缺陷可能在 OGT 突变患者的智力障碍中发挥作用。

塞尔万等人（2018）在来自 2 个家庭（包括一对同胞对）的 3 名 XLID106 患者中发现了 OGT 基因的半合子突变（A259T，300255.0004 和 E339G，300255.0005）。这些突变在两个家族中都是母系遗传的。具有 A259T 或 E339G 突变的重组 OGT 的功能评估表明，与野生型蛋白相比稳定性降低，催化活性降低。对表达具有 A259T 或 E339G 突变的 OGT 的人胚胎干细胞系进行的 RNA-seq 转录组分析表明，LXR/RXR 通路下调，该通路与神经元发育有关。与野生型相比，在任一突变细胞系中均未观察到总体 O-GlcNAc 谱的变化。

普拉瓦塔等人（2020）报告了 XLID106 患者 OGT 基因（N648Y; 300255.0006）的半合子错义突变。与野生型相比，具有 N648Y 突变的重组 OGT 蛋白表现出底物结合减少，并且模型受体底物 TAB1 的糖基化减少。