GLIS 家族锌指蛋白 2； GLIS2

GLI 类似蛋白 2

HGNC 批准的基因符号：GLIS2

细胞遗传学位置：16p13.3 基因组坐标（GRCh38）：16:4,314,761-4,339,595（来自 NCBI）

▼ 说明

GLIS2 是一种参与转录调控的锌指蛋白（Ramachandran et al., 2016）。

▼ 克隆与表达

通过在 EST 数据库中搜索与小鼠 Glis2 相似的序列，然后对人肾 RNA 进行 RT-PCR，Zhang 和 Jetten（2001）克隆了全长 GLIS2。推导的 525 个氨基酸蛋白含有 5 个串联 C2H2 锌指基序，计算分子量为 55.7 kD。人类和小鼠 GLIS2 具有 93% 的氨基酸同一性。 GLIS2 与 Kruppel 样指蛋白的 GLI（参见 165220）和 ZIC（参见 600470）亚家族的成员关系最为密切。 Northern 印迹分析检测到 3.7 kb 转录物在肾脏中表达最丰富，在心脏、肺和胎盘中表达较弱。

张等人（2002）从小鼠肾 RNA 中克隆了 Glis2。推导的 521 个氨基酸蛋白质的计算分子量为 55.8 kD。 Northern印迹分析检测到肾脏中的表达最高。 RT-PCR检测到肾脏中表达最高，心脏和肺中表达中等，前列腺、结肠和脑中表达低。转染到猿肾细胞中的荧光标记的 Glis2 显示出有斑点的核定位，但被排除在核仁之外。原位杂交显示啮齿动物Glis2在发育中的体节和神经管中表达。在后肾发育过程中，Glis2 主要定位于输尿管芽、集合管的前体和肾小管形成的诱导物。

Ramachandran 等人使用免疫荧光分析（2016）发现人类 GLIS2 几乎完全定位于转染的 HEK293T 细胞的细胞核。

▼ 基因功能

通过使用缺失突变体的 1-杂交分析，Zhang 等人（2002）在小鼠 Glis2 的 N 末端发现了一个新的激活结构域。通过该结构域的转录激活被激活结构域下游的 2 个阻遏蛋白功能完全抑制。作者将阻遏蛋白功能之一定位于第一个锌指基序内。转录激活和抑制的水平随测试的细胞系的不同而变化，这可能是由于共激活子和辅阻遏物的细胞类型特异性表达的差异。张等人（2002）得出结论，Glis2 充当双功能转录调节因子。

阿塔纳西奥等人（2007）发现 Glis2 定位于犬肾上皮细胞的细胞核和初级纤毛，并沿着纤毛轴丝以点状模式表达。 Attanasio 等人在 8 周大的小鼠肾脏中（2007）在外髓质内条纹、所有肾小管节段和鲍曼囊上皮细胞中检测到 Glis2 表达，但在肾小球、间充质或内皮细胞中没有表达。

▼ 基因结构

Zhang 和 Jetten（2001）确定 GLIS2 基因包含 6 个外显子，跨度超过 7.5 kb。张等人（2002）确定小鼠 Glis2 基因也包含 6 个外显子，跨度超过 7.5 kb。

▼ 测绘

通过基因组序列分析，Zhang 和 Jetten（2001）将 GLIS2 基因定位到染色体 16p13.3。张等人（2002）将小鼠 Glis2 基因定位到染色体 16A3-B1。

▼ 分子遗传学

通过定位克隆，Attanasio 等人（2007）确定 GLIS2 基因是肾结核的病因（NPHP7; 611498）。患有常染色体隐性遗传肾病的加拿大 Oji-Cree 近亲亲属的三名受影响成员的 GLIS2 基因（608539.0001）存在纯合突变。

Halbritter 等人在一名分离出 NPHP7 的土耳其患者中进行了研究（2013）鉴定了 GLIS2 基因中的纯合突变（C175R; 608539.0002）。该患者是从一个由 1,056 名患有肾结核相关疾病的患者组成的更大队列中确定的，这些患者接受了基因分析。没有对该变体进行功能研究。

▼ 动物模型

阿塔纳西奥等人（2007）发现，有针对性地破坏 Glis2 基因的小鼠在出生时没有肾脏发育异常。然而，从 4 周到 6 个月，与野生型小鼠相比，突变小鼠的体型和重量均有所减小。突变小鼠肾脏从 4 周龄开始表现出进行性萎缩和皮质髓质连接分化丧失。 8周时，NPHP的特征出现，包括弥漫性肾小管间质细胞浸润、间质纤维化和弥漫性胶原沉积。还存在肾小管基底膜崩解，伴有肾小管萎缩和囊肿，类似于在人类中观察到的情况。存在肾小球囊肿，肾小管细胞凋亡。差异基因表达分析表明，在Glis2缺失的情况下，促进肾小管细胞上皮间质转化和纤维化的基因上调。阿塔纳西奥等人（2007）得出结论，Glis2 通过预防细胞凋亡和纤维化在维持肾组织结构中发挥重要作用。

▼ 等位基因变异体（2 个选定示例）：

.0001 肾病 7
GLIS2、IVS5DS、G-T、+1

Attanasio 等人在 3 名患有常染色体隐性遗传性肾病 7（NPHP7; 611498）的加拿大 Oji-Cree 近亲亲属中受影响（2007）在 GLIS2 基因的内含子 5 中发现了纯合的 G 到 T 颠换。小基因检测表明，该突变干扰了正常剪接并产生了无功能的蛋白质。

.0002 肾病 7
GLIS2，CYS175ARG

Halbritter 等人在一名分离出 NPHP7 的土耳其患者（611498）中进行了研究（2013）在 GLIS2 基因外显子 4 的第一个核苷酸中鉴定出纯合 c.523T-C 转变，预计会导致 cys175 到 arg（C175R）的取代，但也可能影响剪接。该患者是从一个由 1,056 名患有肾结核相关疾病的患者组成的更大队列中确定的，这些患者接受了基因分析。没有对该变体进行功能研究。

拉马钱德兰等人（2016）确定 C175R 突变废除了 GLIS2 的第一个锌指。该突变不会破坏 GLIS2 与其结合伙伴的相互作用，也不会影响蛋白质稳定性或泛素化。相反，C175R 废除了 GLIS2 的核定位，因为突变蛋白主要定位于细胞质，从而影响 GLIS2 转录活性。此外，C175R 突变还影响 DNA 识别和/或结合，因为突变蛋白的强制核定位并没有重建 GLIS2 转录活性。此外，野生型nphp7的表达，而不是与人类C175R突变相对应的突变型nphp7，可以防止斑马鱼胚胎中因nphp7敲低而引起的包囊形成。