染色体 17q11.2 缺失综合征，1.4-MB

神经纤维瘤病 1 型微缺失综合征
NF1 微缺失综合征
范阿斯佩伦综合症

细胞遗传学位置：17q11.2 基因组坐标（GRCh38）：17:27,400,001-33,500,000

它代表连续基因缺失综合征。染色体 17q11.2 的缺失区域包括 NF1 基因（613113），该基因在 I 型神经纤维瘤病（162200） 中发生突变。

有关 17q11.2 重复重复的临床特征和细胞遗传学的讨论，请参阅 618874。

▼ 说明

大约 5% 到 20% 的 I 型神经纤维瘤病患者（162200） 携带大约 1.4 Mb 的杂合缺失，涉及 NF1 基因和位于其侧翼区域的连续基因（Riva 等人，2000；Jenne 等人，2001） ，这是由 NF1 重复序列 A 和 C 的非等位同源重组引起的（Dorschner et al., 2000）。 “NF1 微缺失综合征”其特征通常是比大多数 NF1 患者中观察到的更严重的表型。特别是，NF1微缺失的患者经常表现出不同程度的面部畸形、智力低下、发育迟缓、早发性神经纤维瘤数量过多（Venturin et al., 2004），以及恶性周围神经鞘瘤的风险增加（De Raedt et al.）等，2003）。

▼ 临床特征

凯斯等人（1994） 报道了 5 名 NF1 患者，其染色体 17q11.2 缺失，包括 NF1 基因。所有人都有轻度面部畸形、智力低下和/或学习障碍。 5 名患者因其年龄的大量神经纤维瘤而引人注目，这表明 NF1 区域未知基因的缺失可能会影响肿瘤的发生或发展。所有人都患有丛状神经纤维瘤。 4 名患有距过远症，4 名患有上睑下垂，所有人都患有小颌畸形。

Wu 等人将 FISH 与基因内探针结合使用（1995） 在 13 个无关的 NF1 个体中寻找缺失。在6例表现严重的患者中，有4例被发现存在整个NF1基因缺失。所有 4 名儿童均患有严重发育迟缓、轻微和严重异常（其中 1 名患有双侧虹膜缺损），以及 5 岁之前出现的多发性皮肤神经纤维瘤或丛状神经纤维瘤。

里瓦等人（1996） 描述了一名 12 岁男性患者的特征，该患者患有散发性 NF1、畸形、智力迟钝和骨骼异常，这些异常与细胞遗传学上可见的 17q11.2 缺失有关。微卫星标记分析表明，由于 NF1 基因内的多个位点以及 NF1 3 素端远端的外源标记丢失父系等位基因，该患者是半合子。 D17S841和D17S250之间的间隔中的9-cM缺失与最初通过细胞遗传学检测到的一致。父母的核型均正常。患者没有神经纤维瘤；作者将这一事实归因于他的遗传背景，即修饰基因的影响。

乌帕迪亚亚等人（1996） 声称在患有散发性神经纤维瘤病、畸形特征和明显发育迟缓的患者中提供了第一个涉及 NF1 基因的物理细胞遗传学缺失。分子和细胞遗传学技术的综合证据预测缺失约为 7 Mb。

吴等人（1997） 描述了一对因 FISH 检测到整个 NF1 基因缺失而患有 NF1 的父子。两人均患有严重的 NF1，包括大量皮肤神经纤维瘤、面部异常、手、脚和头较大，以及发育障碍。只有 15 岁的儿子出现癫痫发作和丛状神经纤维瘤。

克诺森等人（1997） 研究了 84 名无关的 NF1 患者的 DNA，未选择临床特征或严重程度，用基因内多态性重复标记筛选缺失，并用 cDNA 探针进行 Southern 分析。在来自 4 个无关家庭的 5 名患者中检测到整个基因缺失。他们的表型与之前报道的 5 名缺失患者的表型相似，包括智力障碍和畸形特征，但他们无法证实是否存在过多的真皮神经纤维瘤。作者评论了产后过度生长的特征，提示韦弗综合征（277590） 和有点像努南综合征（NS1; 163950） 的表现。在个别病例中发现有轻微的小颌畸形和上颌骨的严重覆咬合。

Upadhyaya 等人使用一种新颖的多轨筛选策略（1998） 研究了 67 个 NF1 家族（54 个 2 代，13 个 3 代），其第一代种系中存在新生突变；使用 2 个基因外标记和 11 个基因内标记。发现病理病变31例。受影响个体杂合性的丧失揭示了 15 个 2 代家族中存在总体基因缺失；其中 12 例（80%）的缺失是母系衍生的。 11 名严重缺失的患者表现出发育迟缓，10 名患者出现畸形特征，6 名患者出现学习障碍。在 13 个 3 代家族中，没有明显的总体缺失，这表明此类损伤受到更严格的选择。在这 13 个家族中，有 11 个家族的新突变是父系起源的，其中 3 个家族可以表征潜在的突变事件。

拉斯穆森等人（1998） 研究了 67 名 NF1 患者及其父母。 5 名患者表现出杂合性丧失，表明 NF1 基因缺失。这些患者没有严重的 NF1 表现、智力低下或畸形特征。所有 5 个缺失都是从头开始的，发生在母体染色体上。两名患者表现出部分杂合性丧失，与 NF1 缺失的体细胞嵌合一致。

施特劳贝尔等人（1999） 描述了他们认为的第三例 NF1 病例，其原因是 17q11.2 中覆盖整个 NF1 基因的总缺失嵌合。该缺失被怀疑存在于吉姆萨带状染色体中，并通过使用跨越 NF1 基因的整个 350 kb 基因组 DNA 的探针进行荧光原位杂交来证实。该缺失存在于 33% 的外周血淋巴细胞和 58% 的成纤维细胞中。 6 岁男性患者的临床表现尤其严重，超出了 NF1 的典型特征。患者还表现出面部异常、严重和早发性精神运动迟缓、癫痫发作、痉挛和小头畸形。这些特征不同于其他大缺失 NF1 患者，甚至非马赛克病例。施特劳贝尔等人（1999） 认为复杂的表型可以通过 NF1 基因侧翼的编码序列的参与来解释，从而支持 17q11.2 中存在连续基因综合征。 Tonsgard 等人报道了通过 FISH 鉴定的因整个 NF1 基因缺失而导致的体细胞镶嵌现象的其他病例（1997） 和吴等人（1997）。

Venturin 等人结合 92 名 NF1 微缺失患者的临床和遗传证据（2004） 回顾了 NF1 微缺失综合征的具体临床症状。他们发现，微缺失患者最常见的额外 NF1 临床症状是学习障碍、心血管畸形和畸形。他们想象了 3 名患有 NF1 微缺失综合征的患者，其中超距是面部畸形的一个显着特征。从删除区域的基因内容来看，Venturin 等人（2004） 提出 OMG（164345） 和/或 CDK5R1（603460） 基因的单倍体不足可能与学习障碍有关。与心血管畸形相关，只有 JJAZ1（SUZ12; 606245） 和 CENTA2（ADAP2; 608635） 被认为是可能的候选基因，因为它们在心脏中显着表达。

毛特纳等人（2010） 报告了 29 名患有 17q11.2 缺失综合征的患者，其中包括一对母亲和女儿，通过 FISH、PCR 和微卫星分析对其缺失进行了准确表征。所有缺失均与包含 14 个基因的 1.4 Mb 1 型缺失一致。临床特征包括面部畸形（90%）、身材高大（46%）、手脚粗大（46%）、脊柱侧弯（43%）、关节过度柔韧（72%）、认知发育迟缓和/或学习障碍（93%） ）和智力低下（38%）。这些特征比一般 NF1 人群中观察到的更为常见。与NF1人群相比，缺失患者的丛状神经纤维瘤（76%）、皮下神经纤维瘤（76%）、脊髓神经纤维瘤（64%）和恶性周围神经鞘瘤（21%）的频率也显着增加。在成年人中，50% 的人患有非常高的皮肤神经纤维瘤（超过 1,000 个）。与 1 型 NF1 缺失相关的新临床特征包括高弓足（17%）、骨囊肿（50%）、注意力缺陷（73%）、肌肉张力减退（45%） 和言语困难（48%）。毛特纳等人（2010） 得出的结论是，与 NF1 缺失相关的表型比在典型的 1 型神经纤维瘤病患者中观察到的更为严重。

▼ 分子遗传学

大约 5% 的 I 型神经纤维瘤病（NF1） 患者的 17q11.2 存在大量缺失，其中包括 NF1 基因及其侧翼区域。染色体 17q11.2 缺失有 3 种主要类型。最常见的缺失是 1 型，这是由片段重复（NF1-REPA 和 NF1-REP C）之间的非等位同源重组（NAHR） 产生的 1.4 Mb 缺失，导致 14 个功能基因的丢失。这些断点区域也称为旁系同源重组位点 1 和 2（分别为 PRS1 和 PRS2）。 1 型是最常见的缺失，占 NF1 大缺失的 60% 至 70%。不太常见的 2 型缺失跨越 1.2 Mb，也是由 NAHR 生成，断点位于 SUZ12 基因（606245） 及其假基因 SUZ12P 内，导致 13 个基因丢失。 2 型缺失占该区域大缺失的 10% 至 20%，并且经常与体细胞嵌合相关。第三种类型的缺失是可变大小的非典型缺失，具有非重复断点（Mautner 等人的总结，2010）。

凯斯等人（1994） 报道了 5 名患者在 17 号染色体上存在超过 700 kb 的杂合缺失。至少，每个缺失都涉及整个 350 kb NF1 基因，即 3 个基因（EVI2A，158380；EVI2B，158381；和 OMG，164345） ）包含在 NF1 内含子内，以及相当多的侧翼 DNA。在 4 名患者中，缺失对应到相同的区间；第五名患者的缺失更大，在两个方向上延伸得更远。剩余的 NF1 等位基因似乎正在产生功能性神经纤维蛋白。这些数据提供了令人信服的证据，证明 NF1 是由神经纤维蛋白单倍体不足引起的。在 3 例记录的从头缺失病例中，2 例涉及父系 NF1 等位基因，1 例涉及母系等位基因。研究结果表明 NF1 的临床变异可能受到邻近 NF1 基因或包含在 NF1 基因内的基因的影响。

多尔施纳等人（2000） 在 17q11.2 构建了 3.5-Mb BAC/PAC/YAC 重叠群。对微缺失患者体细胞杂交体的分析表明，17 例患者中有 14 例存在 1.5 Mb 的缺失。删除包括整个 350 kb NF1 基因、3 个额外基因、1 个假基因和 16 个 EST。在这些情况下，近端和远端断点都映射在高度同一性的染色体区域，作者将其称为 NF1-REP。这些 REP 或旁系同源基因座簇大小为 15 至 100 kb，并包含至少 4 个 EST 和一个 SH3GL 假基因。其余 3 名患者在 NF1-REP 元素之外至少有 1 个断点； 1 具有较小的缺失，从而将包含加速神经纤维瘤发展的推定基因座的关键区域缩小到 1 Mb。这些数据表明NF1微缺失的可能机制是姐妹染色单体上NF1-REP之间的同源重组。 NF1 微缺失是第一个被识别的 REP 介导的重排，它会导致肿瘤抑制基因的丢失。因此，除了 Dorschner 等人的种系重排之外（2000） 发现，NF1-REP 介导的体细胞重组可能是 NF1 患者肿瘤中 NF1 基因座杂合性丧失的重要机制。

洛佩兹·科雷亚等人（2000） 分析了一组 7 个不相关家族中 17 号染色体上微缺失侧翼的多态二核苷酸重复标记，这些家族具有从头 NF1 微缺失。 7 个微缺失中有 6 个是母体来源的。母源微缺失的断点位于 NF1-REP 中。父本起源的单次缺失较短，传递过程中父本17号染色​​体上没有发生交叉。 6 例母源性病例中有 5 例提供了信息，所有 5 例均在母体遗传后显示出交叉（侧翼标记之间）。作者观察到的 NF1 区域侧翼交叉表明，这些 NF1 微缺失是由母体减数分裂 I 中的不等交叉引起的，这是由侧翼 NF1-REP 的错位介导的。

沉等人（2000） 发现 17 名携带亚显微 NF1 连续基因缺失的 NF1 患者中，有 1 名患者的 SLC6A4（182138） 和 CPD（603102） 基因被删除。

洛佩兹-科雷亚等人（2001） 对 54 名 NF1 患者的微缺失断点进行了定位和测序。在 25 名此类患者中，重组事件发生在每个侧翼 NF1-REP 内的离散 2-kb 重组热点中。两次重组事件都伴随着明显的基因转变。对易重组基序的搜索揭示了类似“chi”的序列。

珍妮等人（2001） 使用分子技术来表征 8 名 NF1 和 17q11.2 微缺失综合征患者的断点和缺失基因。间质 17q11.2 微缺失是由 2 个高度同源的 60-kb 双倍子之间的不等交叉引起的，两个重复子之间的间隔约为 1.5 Mb。作者表示，有 13 个基因位于删除区域。

Kehrer-Sawatzki 等人（2004） 发现 NF1 患者中嵌合现象的发生率很高，这是由 JJAZ1 基因体细胞重组引起的微缺失引起的（SUZ12; 606245）。观察到两种类型的缺失。在一些患者中发现了经典的 1.4 Mb 缺失（1 型）。这些 1 型缺失包含 14 个基因，并在 NF1 低拷贝重复序列（LCR） 中存在断点。 1.2 Mb NF1 缺失（2 型）影响 13 个基因，并由 JJAZ1 基因与其假基因之间的重组介导。 JJAZ1基因在1型NF1微缺失患者中完全缺失，并在2型缺失中被破坏，该基因在与学习和记忆相关的大脑结构中高度表达。因此，其单倍体不足可能会导致患有体质性 NF1 微缺失的患者出现精神障碍。值得注意的是，8 个嵌合缺失中有 7 个属于 2 型缺失，而只有 1 个属于经典的 1 型缺失。因此，JJAZ1 基因是有丝分裂非等位同源重组期间链交换的优选靶标。尽管 1 型 NF1 微缺失是通过减数分裂过程中的染色体间重组而发生的，但 Kehrer-Sawatzki 等人的发现（2004）暗示2型缺失是由有丝分裂期间染色体内重组介导的。

杰瓦西尼等人（2005） 报道了一名 NF1 患者的 NF1 基因有 1.5 Mb 的缺失。高分辨率FISH显示着丝粒断点位于SSH2基因（606779）内，端粒断点位于NF1基因的IVS23A内；两个断点都出现在 Alu 序​​列中。杰瓦西尼等人（2005） 指出大多数 Alu 介导的缺失要小得多（最多 200 kb）。该患者的表型相对较轻，有边缘性认知缺陷和癫痫发作，但没有畸形或心脏异常，这表明 NF1 下游的基因可能是这些表现的原因。

常见 1.4 Mb（1 型）17q11.2 缺失的断点位于低拷贝重复序列（NF1-REP） 内，并聚集在 3.4 kb 非等位基因同源重组（NAHR） 热点内。斯坦曼等人（2007） 对 1.2 Mb 2 型缺失进行了全面的断点分析，其特征是位于 SUZ12 基因（606245） 及其假基因内的断点。对 13 个孤立 2 型缺失的断点分析显示 NAHR 没有明显的热点。然而，在可能促进 NAHR 的断点区域中注意到多聚嘧啶/多嘌呤束和三链体形成序列的过度表达。所有 13 个 2 型缺失均以体细胞嵌合为特征，这表明 NF1 基因区域有丝分裂 NAHR 的位置偏好。染色体间减数分裂 NAHR 发生在 NF1-REP 之间，导致 1 型缺失，而有丝分裂期间的 NAHR 似乎发生在 SUZ12 基因及其假基因之间的染色体内，从而产生 2 型缺失。此外，13 个嵌合型 2 缺失中的 12 个是在女性中发现的。嵌合型 2 型缺失中女性明显占优势，这与 1 型和/或非典型 NF1 缺失中的性别平等分布形成鲜明对比。尽管强烈怀疑染色质结构的影响，但 SUZ12 基因的甲基化模式没有明显的性别特异性差异，这可以解释女性有丝分裂重组率较高的原因。

2 型 NF1 缺失被认为具有早期合子后有丝分裂起源。 Roehl 等人利用微卫星分析（2010） 分析了另外 14 个 2 型 NF1 缺失，发现大多数 2 型 NF1 缺失源自 SUZ12 与其高度同源的假基因之间的染色体内 NAHR。结合斯坦曼等人的研究结果（2007），结果表明 18 个 2 型 NF1 缺失中有 16 个通过相同的方法发生在合子后。两名不相关的患者，其中一名具有严重表型，显然具有种系 2 型 NF1 缺失。

关联待确认

通过对 1 型染色体 17q11 微缺失中删除的 14 个基因中的 12 个进行突变筛选，Douglas 等人（2007） 在 245 名不相关的患有过度生长综合征的个体中，有 4 名发现了 RNF135 基因（611358.0001-611358.0004） 的杂合突变，其特征是出生后身高和体重增加、大头畸形、不同程度的学习障碍和面部特征畸形。另外一人有 RNF135 和其他 4 个基因的微缺失，但 NF1 没有微缺失。虽然没有人具有 NF1 的临床特征，但面部特征与 NF1 缺失综合征相似，包括宽额头、下斜睑裂、宽鼻尖、长人中和薄上唇。 1 或 2 名患者的不同特征包括耳聋、视神经发育不全、骨龄提前、共济失调、自闭症特征和肺动脉狭窄。道格拉斯等人（2007） 得出的结论是，RNF135 的单倍体不足会导致 NF1 微缺失个体经常出现的过度生长和面部畸形，以及学习障碍和其他先天性异常。未进行功能研究。

赖特等人（2019） 使用来自 379,768 名欧洲血统的英国生物银行参与者的数据来评估临床上重要的罕见变异的致病性和外显率。 RNF135 基因中的两个变体 Q243X（611358.0001） 和 1 bp 插入与受教育年限、流体智力、BMI 或身高没有统计学上的显着关联。 Q243X 变体的次要等位基因频率（MAF） 为 0.00215，1 bp 插入的 MAF 为 0.05265。赖特等人（2019） 认为，基于与任何临床相关性状缺乏关联，该基因不耐受功能丧失（LOF） 的概率为 0（基于 ExAC 中存在 LOF 变体）在基因中；Lek 等人，2016），Douglas 等人报告的年龄（2007），以及解密发育障碍研究（2017） 中缺乏从头突变的富集，RNF135 单倍体不足并不是智力发育受损的原因。

▼ 动物模型

文图林等人（2014） 发现斑马鱼胚胎中吗啡啉介导的 adap2 敲低导致受精后 2 天出现不同程度的循环缺陷，包括完全循环丧失、躯干和/或尾部血细胞积聚以及头部血液瘀滞。 adap2 突变体的循环缺陷似乎是由异常的心脏发育和功能引起的，包括缺乏向左心脏慢跑、异常的心脏循环（包括存在完全线性的心管）、心室尺寸减小和房室瓣形成异常。文图林等人（2014）假设NF1微缺失患者发生心血管畸形是由于ADAP2单倍体不足。