赖氨酰-tRNA合成酶1; KARS1

KARS
KRS

HGNC 批准的基因符号：KARS1

细胞遗传学位置：16q23.1 基因组坐标（GRCh38）：16:75,627,724-75,647,665（来自 NCBI）

▼ 说明

KARS 基因编码赖氨酰-tRNA 合成酶，催化细胞质和线粒体中 tRNA-lys 的氨酰化。蛋白质合成是通过氨酰基-tRNA 合成酶（ARS）将氨基酸附着到同源 tRNA 上而启动的。 20 种人类 ARS 中至少有 6 种（包括 KARS）已被确定为自身免疫性疾病多发性肌炎/皮肌炎中自身抗体的靶标（Targoff 等人（1993））。

▼ 克隆与表达

托尔库诺娃等人（2000）鉴定了 KARS 的 2 个全长序列，并确定它们代表细胞质和线粒体亚型。 625 个氨基酸的线粒体酶和 597 个氨基酸的细胞质酶在最后 576 个氨基酸上是相同的，但线粒体酶具有不同的 49 个氨基酸 N 末端，其中包含线粒体靶向序列。将两种荧光标记的同种型转染到骨肉瘤细胞系中表明，细胞质同种型产生弥散的全细胞荧光，而线粒体同种型产生与线粒体标记共定位的点状图案。核糖核酸酶保护分析表明，编码细胞质亚型的 mRNA 约占成熟 KARS 转录物的 70%，线粒体亚型约占 30%。

Santos-Cortez 等人使用大规模并行测序和 RT-PCR 实验（2013）证明 KARS 在斑马鱼、鸡和小鼠的毛细胞以及斑马鱼和小鼠的黄斑中表达。使用小鼠前庭组织的免疫标记实验显示 KARS 在毛细胞和支持细胞中广泛分布，Corti 切片显示 KARS 定位于内毛细胞和外毛细胞、Dieter 细胞和基底膜。此外，盖膜对 KARS 抗体表现出很强的亲和力，并且 KARS 标记在螺旋韧带内最强，特别是在含有 II 型和 IV 型纤维细胞的区域。 KARS 也强烈定位于外沟细胞和内沟细胞以及螺旋缘上皮。

罗等人（2014）报道了每种人类氨酰 tRNA 合成酶的大量天然催化无效点的发现。剪接事件保留非催化结构域，同时消除催化结构域以产生具有多种功能的催化无效区。每种合成酶都会转化为几种具有“正交”生物活性的新信号蛋白。到催化母体的。重组氨酰 tRNA 合成酶变体在一系列基于细胞的测定中具有特定的生物活性：所有物种中约 46% 影响转录调节，22% 细胞分化，10% 免疫调节，10% 细胞保护，各 4% 影响增殖、脂肪生成/胆固醇转运和炎症反应。罗等人（2014）鉴定了细胞质氨酰 tRNA 合成酶的框内剪接变体。他们鉴定了细胞质 LysRS 的 3 个无催化剪接变体。

KARS1 基因编码 KARS1 的胞质和线粒体亚型，它们是通过选择性剪接产生的。细胞质异构体跳过外显子 2，将外显子 1 剪接到外显子 3，而线粒体异构体包括外显子 2。两种异构体的 ATG 起始密码子不同。线粒体亚型比胞质亚型多 28 个残基。细胞质亚型约占 KARS1 基因成熟转录物的 70%，线粒体亚型约占 30%（Scheidecker 等人的总结，2019）。

▼ 基因结构

托尔库诺娃等人（2000）确定 KARS 基因包含 15 个外显子，跨度约为 20 kb。细胞质和线粒体 KARS 亚型由前 3 个外显子的选择性剪接产生。托尔库诺娃等人（2000）发现 KARS 和 RAP1（605061）的起始密码子相隔 243 bp。该区域缺乏传统的 TATA 序列，但包含多个双向的 SP1（189906）结合域。

▼ 测绘

尼科尔斯等人（1996）利用人类/啮齿类体细胞杂交体的Southern杂交将KARS基因定位于16号染色体。通过荧光原位杂交分析，他们将该基因分配至16q23-q24。通过辐射混合面板分析，Maas 等人（2001）将 KARS 和 tRNA 特异性腺苷脱氨酶（ADAT1; 604230）基因定位到 16q22.2-q22.3，丙氨酰-tRNA 合成酶（AARS; 601065）位于这两个基因的着丝粒上。

▼ 基因功能

托尔库诺娃等人（2000）发现全长线粒体和细胞质 KARS 在大肠杆菌中表达后纯化，在体外氨酰化对应于细胞质和线粒体 tRNA-lys 的转录本。

帕克等人（2005）指出，除了在蛋白质合成中的重要作用外，ARS 还充当调节剂和信号分子。 KARS 可以合成多磷酸二腺苷，该活性通过 MITF（156845）在转录控制中发挥作用。帕克等人（2005）发现多种人类细胞系响应 TNF-α（TNF; 191160）分泌 KARS。分泌的 KARS 结合巨噬细胞和外周血单核细胞，增强 TNF-α 的产生和细胞迁移。 KARS 触发的信号通路涉及 ERK（参见 MAPK3；601795）、p38 MAPK（MAPK14；600289）和抑制性 G 蛋白（参见 GNAI1，139310）。

▼ 分子遗传学

腓骨肌萎缩症，隐性中间 B

麦克劳克林等人（2010）指出编码氨酰基-tRNA 合成酶 GARS（600287）、YARS（603623）和 AARS（601065）的 3 个基因的突变与主要与轴突病理相关的腓骨肌萎缩症（CMT）相关（分别为 CMT2D，601472；CMTDIC，608323；和 CMT2N，613287）。他们对 355 名表型与 CMT 一致的患者队列中的 37 种人类 ARS 基因进行了大规模突变筛查。一名患者被发现为 KARS 基因 2 个突变（601421.0001 和 601421.0002）的复合杂合子。该表型与隐性中间型 CMT（CMTRIB；613641）一致，但患者具有其他特征，包括发育迟缓、畸形特征和前庭神经鞘瘤。由于患者是被收养的，因此无法进行父母研究。因此，KARS 是与 CMT 疾病相关的第四个 ARS 基因，表明该酶家族对于轴突功能特别重要。

常染色体隐性耳聋 89

Santos-Cortez 等人在来自 3 个巴基斯坦近亲家庭的受影响个体中，患有非综合征性耳聋，对应到染色体 16q21-q23.2（DFNB89；613916）（2013）鉴定了 KARS 基因 Y173H（601421.0003）和 D377N（601421.0004）中 2 个错义突变的纯合性，这些突变在各自的家族中与疾病分离，并且在种族匹配的对照或变异数据库中没有发现。对来自 2 个 DFNB89 家族的 3 名受影响成员进行的 CMT 疾病和听神经瘤评估的额外测试显示，没有听觉或肢体神经病变的证据。

婴儿发病的进行性白质脑病伴或不伴耳聋

McMillan 等人在 2 名同胞中发现，其父母无关，患有婴儿期发病的进行性白质脑病，不伴耳聋（LEPID；619147）（2015）鉴定了 KARS1 基因中的复合杂合错义（R438W, 601421.0005 和 E525K, 601421.0006）。这些突变是通过外显子组测序发现的，并通过桑格测序证实，与家族中的疾病分开。没有进行变体的功能研究和患者细胞的研究，但这两种突变都发生在催化结构域的高度保守区域。

Kohda 等人在一名患有线粒体复合物 I 和 IV 缺陷的男婴（患者 459）中（2016）鉴定了 KARS1 基因中的复合杂合错义突变：c.1343T-A 颠换（NM_005548），导致 val448 到 asp（V448D）取代，以及 c.953T-C 转换，导致 ile318 -to-thr（I318T）替换。这些突变是通过对 142 名患有儿童期线粒体呼吸链复合物缺陷的无关患者进行高通量外显子组测序发现的，这些突变与家族中的疾病分开。 cDNA 互补测定表明，线粒体 KARS（而非胞质形式）成功地挽救了复合物 I 和 IV 的酶缺陷和组装。该患者的临床细节有限，但注意到他有发育迟缓、癫痫发作、眼球震颤、乳酸性酸中毒和肥厚性心肌病，提示 LEPID。

在 3 名无关的 LEPID 患者中，Ardissone 等人（2018）鉴定了 KARS1 基因中的纯合或复合杂合错义突变（参见例如 601421.0007）。这些突变是通过全外显子组或新一代测序发现的，并通过桑格测序得到证实，并证明至少在 1 个家族中与该疾病分离。没有进行变异的功能研究和患者细胞的研究。

Ruzzenente 等人在一名患有 LEPID 的法国女孩中（2018）鉴定了 KARS1 基因中的复合杂合突变（P228L，601421.0009 和 c.1438delC，601421.0010）。这些突变是通过外显子组测序发现的，并通过桑格测序证实，与家族中的疾病分开。对患者成纤维细胞的详细体外功能表达研究表明，细胞质翻译完整，但线粒体翻译明显减少。多个 OXPHOS 复合物存在组装缺陷，可以通过线粒体 KARS1 的表达来修复，但不能通过细胞质 KARS1 来修复。鲁泽南特等人（2018）的结论是，线粒体翻译的抑制是疾病机制的基础。

Itoh 等人对来自 5 个无亲属关系的日本家庭的 7 名患有 LEPID 的儿童进行了研究（2019）鉴定了 KARS1 基因中的纯合或复合杂合突变（参见例如 601421.0012 和 601421.0013）。通过外显子组测序发现突变，并通过桑格测序证实；在可获得父母 DNA 的 2 个家族中，孤立与常染色体隐性遗传一致。与对照组相比，患者组织（包括肝脏和大脑）中的 KARS1 表达水平降低，线粒体和胞质亚型的酶活性均降低。 Kars 耗尽的非洲爪蟾胚胎表现出头部和眼睛的发育缺陷，可以通过野生型 KARS 来挽救，但不能通过在患者中发现的突变 KARS 变体来挽救。

先天性耳聋和成人发病的进行性白质脑病

Zhou 等人在 2 名成年同胞中，出生于无血缘关系的中国汉族父母，患有先天性耳聋和成人发病的进行性白质脑病（DEAPLE; 619196）（2017）鉴定了 KARS1 基因中的复合杂合错义突变（R477H, 601421.0007 和 P505S, 601421.0008）。这些突变分别对应于线粒体亚型中的 R505H 和 P533S（参见 Scheidecker 等人，2019）。这些突变是通过候选基因的下一代测序发现的，并通过桑格测序证实，与家族中的疾病分开。两种突变都影响催化结构域中高度保守的残基。体外功能表达研究表明，R477H 突变损害了 KARS 掺入多重合成酶复合物（MSC）。此外，两种突变都会导致蛋白质聚集异常，并导致 KARS 氨酰化活性降低（组合突变为野生型的 5.7%）。

van der Knaap 等人在一名患有 DEAPLE 的 36 岁男性（患者 5）中进行了研究（2019）鉴定了 KARS 基因（R108H 和 V476F）中的复合杂合错义突变。通过全外显子组测序发现的突变与家族中的疾病分离。与对照组相比，患者来源的成纤维细胞的胞质 KARS 氨酰化活性降低了约 50%。

Scheidecker 等人在一位患有 DEAPLE 的法国女性中进行了研究（2019）鉴定了 KARS1 基因中的复合杂合错义突变（P228L, 601421.0009 和 F291V, 601421.0011）。这些突变是通过全外显子组测序发现的，并通过桑格测序证实，与家族中的疾病分开。 P228L 和 F291V 突变对应于细胞质亚型中的 P200L 和 F263V。对患者细胞的分析显示，与细胞质 KARS 相比，线粒体 KARS 水平升高，后者稳定性降低。酵母 2-杂交测定中的体外免疫沉淀研究表明，细胞质 P200L 和 F263V 突变体与 p38 的结合减少（AIMP2；600859）。作者认为，这些突变可能通过损害细胞质 KARS 与 MSC 复合体的关联而致病，从而对细胞质蛋白质合成产生不利影响。与野生型 KARS 相比，这些变体的氨酰化活性也降低。患者骨骼肌显示线粒体复合物 I 和 IV 活性降低，并且线粒体中 KARS 过度表达，表明线粒体功能障碍。谢德克等人（2019）假设线粒体功能障碍继发于细胞质 KARS 蛋白合成缺陷。

▼ 动物模型

在国际小鼠表型联盟（IMPC）创建的 1,751 个敲除等位基因的研究中，Dickinson 等人（2016）发现人类 KARS 小鼠同源物的敲除是纯合致死的（定义为在断奶前筛选至少 28 只幼崽后不存在纯合小鼠）。

▼ 等位基因变异体（13 个选定示例）：

.0001 腓骨肌萎缩症，隐性中间 B（1 名患者）
KARS1、LEU133HIS

McLaughlin 等人在一名患有中间型常染色体隐性夏科-玛丽-图斯病（CMTRIB; 613641）的患者中（2010）鉴定了 KARS 基因中 2 个突变的复合杂合性：398T-A 颠换导致高度保守残基中的 leu133-to-his（L133H）取代，以及预计 2-bp 插入（524insTT; 601421.0002）导致移码、提前终止和无效等位基因，正如酵母互补研究所证实的那样。 L133H 取代发生在邻近二聚体-二聚体界面的 N 端反密码子结合域中。体外功能表达测定表明，L133H 突变体的酶活性严重受损，与野生型相比，催化活性损失了 94%。除了周围神经病变外，患者还存在发育迟缓、自虐行为、畸形特征和前庭神经鞘瘤，McLaughlin 等人指出（2010）假设是由于细胞质和线粒体中 KARS 功能严重丧失所致。

.0002 夏科-玛丽-图斯病，隐性中间 B（1 名患者）
KARS1、2-BP INS、524TT

McLaughlin 等人讨论了 KARS 基因（524insTT）中的 2-bp 插入，该插入在患有中间型常染色体隐性夏科-马里-图思病（CMTRIB; 613641）的患者中以复合杂合状态发现（2010），参见 601421.0001。

.0003 耳聋，常染色体隐性遗传 89
KARS1、TYR173HIS

来自 2 个患有非综合征性耳聋的巴基斯坦近亲家庭的受影响个体（DFNB89; 613916），其中 1 个（家族 4406）先前已被 Basit 等人研究过（2011），桑托斯-科尔特斯等人（2013）鉴定了 KARS 基因外显子 5 中 c.517T-C 转变的纯合性，导致 β-2 链内高度保守的残基处发生 tyr173-to-his（Y173H）取代。该突变在两个家族中随疾病分离，并且在 325 个种族匹配的对照或变异数据库中未发现。

.0004 耳聋，常染色体隐性遗传 89
KARS1、ASP377ASN

Basit 等人之前研究过，来自巴基斯坦近亲家庭的患有非综合征性耳聋（DFNB89; 613916）的受影响个体（2011）（家族 4338），Santos-Cortez 等人（2013）鉴定了 KARS 基因外显子 9 中 c.1129G-A 转换的纯合性，导致 α 螺旋 9 内完全保守的残基处出现 asp377 至 asn（D377N）取代，预计会影响四聚体界面。该突变在家族中随疾病分离，在 325 个种族匹配的对照或变异数据库中未发现。

.0005 白脑病，进行性，婴儿期发病，无耳聋
KARS1、ARG438TRP

McMillan 等人在 2 名同胞中发现，其父母无关，患有婴儿期发病的进行性白质脑病，不伴耳聋（LEPID；619147）（2015）鉴定了 KARS1 基因中的复合杂合错义突变：c.1312C-T 转换（c.1312C-T，NM_005548.2），导致 arg438-to-trp（R438W）取代，以及 c.1573G -A 转变，导致 glu525 替换为 lys（E525K；601421.0006）。两种突变都发生在催化结构域的高度保守区域。这些突变是通过外显子组测序发现的，并通过桑格测序证实，与家族中的疾病分开。没有进行变异的功能研究和患者细胞的研究。这些患者在婴儿期就出现视力障碍、进行性小头畸形、整体发育迟缓以及语言习得较差等症状。他们还患有可以通过药物控制的癫痫发作。两人都不是聋子。脑成像显示皮质下白质异常，髓鞘形成延迟和胼胝体薄。

.0006 白脑病，进行性，婴儿期发病，无耳聋
KARS1、GLU525LYS

讨论 KARS1 基因中的 c.1573G-A 转变（c.1573G-A，NM_005548.2），导致 glu525 到 lys（E525K）取代，在 2 个同胞的复合杂合状态中发现McMillan 等人提出的婴儿期发作的进行性脑白质病（LEPID；619147）（2015），参见 601421.0005。

.0007 耳聋、先天性和成人发病的进行性白质脑病
进行性、婴儿期发病、伴有耳聋的白质脑病，包括
KARS1，ARG477HIS（rs778748895）

先天性耳聋和成人发病的进行性白质脑病

Zhou 等人在 2 名成年同胞中，出生于无血缘关系的中国汉族父母，患有先天性耳聋和成人发病的进行性白质脑病（DEAPLE; 619196）（2017）鉴定了 KARS1 基因中的复合杂合错义突变：c.1430G-A 转换（c.1430G-A，NM_005548.2），导致 arg477 到 his（R477H）取代，以及 c.1513C -T 转变，导致 pro505 到 Ser（P505S；601421.0008）的替换。这些突变分别对应于线粒体亚型中的 R505H 和 P533S（参见 Scheidecker 等人，2019）。这些突变是通过候选基因的下一代测序发现的，并通过桑格测序证实，与家族中的疾病分开。在 1,000 名中国汉族对照者中不存在这些变异。 R477H 在 ExAC 数据库中以较低频率（8 x 10（-6））出现，而 P505S 在 ExAC 中不存在。两种突变都影响催化结构域中高度保守的残基。体外功能表达研究表明，R477H 突变显着改变了蛋白质的二级结构，并损害了 KARS 与多合成酶复合物（MSC）的整合。两种突变的表达均导致蛋白质聚集异常，并且两种突变均降低氨酰化活性（组合突变为野生型的 5.7%）。这些患者年龄分别为 26 岁和 21 ，在儿童时期患有婴儿期耳聋和学习困难，但在 20 岁或 30 岁以后出现进行性认知能力下降。脑成像显示白质异常影响额叶白质和胼胝体。他们没有视力障碍、小头畸形或癫痫发作；没有注意到运动异常。

婴儿发病的进行性白质脑病伴耳聋

Orcesi 等人最初报道了一名患有婴儿期进行性脑白质病伴耳聋的意大利男孩（患者 A）（LEPID；619147）（2011），阿迪松等人（2018）鉴定了 KARS1 基因中的纯合 c.1514G-A 转换（NM_001130089.1），导致 arg505 到 hiss（R505H）取代。这些作者表示，这与 Zhou 等人发现的突变相同（2017）。通过全外显子组测序发现的突变影响了一个保守残基。没有进行变体的功能研究和患者细胞的研究。

Vargas 等人在一名患有 LEPID 的哥伦比亚男孩中进行了研究（2020）鉴定了 KARS1 基因中的复合杂合错义突变：R477H 和 A526V（A498V）。通过全外显子组测序发现的突变与家族中的疾病分离。两者在公共数据库中出现的频率都非常低。没有进行变异的功能研究和患者细胞的研究。

.0008 耳聋、先天性和成人发病的进行性白质脑病
KARS1、PRO505SER

讨论 KARS1 基因中的 c.1513C-T 转变（c.1513C-T，NM_005548.2），导致 pro505 到 Ser（P505S）的取代，该取代在 2 名成年同胞的复合杂合状态中发现Zhou 等人患有先天性耳聋和成人发病的进行性白质脑病（DEAPLE; 619196）（2017），参见 601421.0007。

.0009 进行性白质脑病，婴儿期发病，伴耳聋
耳聋、先天性和成人发病的进行性白质脑病，包括
KARS1，PRO228LEU（rs201650281）

婴儿发病的进行性白质脑病伴耳聋

Ruzzenente 等人在一名患有婴儿期进行性脑白质病伴耳聋的法国女孩（LEPID; 619147）中进行了研究（2018）鉴定了 KARS1 基因中的复合杂合突变：c.683C-T 转换（c.683C-T, NM_001130089.1），导致在高度保守的残基处发生 pro228 到 leu（P228L）的取代反密码子结合域和 1 bp 缺失（c.1438delC; 601421.0010），导致移码和提前终止（Leu480TrpfsTer3）。这些突变是通过外显子组测序发现的，并通过桑格测序证实，与家族中的疾病分开。 P228L 在 ExAC 数据库中的频率较低（0.014%）。对患者细胞的分析仅显示 P228L 突变，表明移码受到无义介导的 mRNA 衰减的影响。对患者成纤维细胞的详细体外功能表达研究表明，细胞质翻译完整，但线粒体翻译明显减少。多个 OXPHOS 复合物存在组装缺陷，可以通过线粒体 KARS1 的表达来修复，但不能通过细胞质 KARS1 来修复。鲁泽南特等人（2018）的结论是，线粒体翻译的抑制是疾病机制的基础。

先天性耳聋和成人发病的进行性白质脑病

Scheidecker 等人在一位患有先天性耳聋和成人发病的进行性白质脑病（DEAPLE; 619196）的法国女性中进行了研究（2019）鉴定了 KARS1 基因中的复合杂合错义突变：c.683C-T 转换（c.683C-T, NM_001130089.1），导致在适度保守的残基处发生 pro228 到 leu（P228L）的取代， c.871T-G 颠换，导致催化结构域中的保守残基处由 phe291 替换为 val（F291V；601421.0011）。这些突变是通过全外显子组测序发现的，并通过桑格测序证实，与家族中的疾病分开。 F291V 突变不存在于 dbSNP、1000 基因组计划、外显子组变异服务器或 ExAC 数据库中。 P228L 和 F291V 突变对应于细胞质亚型中的 P200L 和 F263V。对患者细胞的分析显示，与细胞质 KARS 相比，线粒体 KARS 水平升高，后者稳定性降低。酵母 2-杂交测定中的体外免疫沉淀研究表明，细胞质 P200L 和 F263V 突变体与 p38 的结合减少（AIMP2；600859）。作者认为，这些突变可能通过损害细胞质 KARS 与 MSC 复合体的关联而致病，从而对细胞质蛋白质合成产生不利影响。与野生型 KARS 相比，这些变体的氨酰化活性也降低。患者骨骼肌显示线粒体复合物 I 和 IV 活性降低，并且线粒体中 KARS 过度表达，表明线粒体功能障碍。谢德克等人（2019）假设线粒体功能障碍继发于细胞质 KARS 蛋白合成缺陷。

.0010 进行性白质脑病，婴儿期发病，伴耳聋
KARS1，1-BP DEL，1438C

讨论 KARS1 基因中的 c.1438delC 突变（c.1438delC，NM_001130089.1），该突变导致移码和提前终止（Leu480TrpfsTer3），该突变在患有婴儿起病的进行性白质脑病的患者中以复合杂合状态被发现耳聋（LEPID；619147），作者：Ruzzenente 等人（2018），参见 601421.0009。

.0011 耳聋、先天性和成人发病的进行性白质脑病
KARS1、PHE291VAL

讨论 KARS1 基因中的 c.871T-G 颠换（c.871T-G，NM_001130089.1），导致 phe291-to-val（F291V）取代，这种情况在患有以下疾病的患者中以复合杂合状态发现先天性耳聋和成人发病的进行性白质脑病（DEAPLE; 619196），作者：Scheidecker 等（2019），参见 601421.0009。

.0012 进行性白质脑病，婴儿期发病，伴耳聋
KARS1、LEU596PHE

Itoh 等人对来自 3 个不相关的日本家庭（家庭 1-3）的 4 名患有婴儿期进行性脑白质病伴耳聋的患者（LEPID；619147）进行了研究（2019）在 KARS1 基因中鉴定出纯合 c.1786C-T 转换（c.1786C-T，NM_001130089.1），导致线粒体亚型 1 中 leu596 到 phe（L596F）取代（leu568 到 phe（L568F）在胞质同工型 2）中。来自 2 个不相关的日本家庭（家庭 4 和 5）的另外 3 名患者为 L596F 和 KARS1 基因的另一个突变（c.879+1G-A、601421.0013 和 G189D）的复合杂合子。这些突变是通过全外显子组测序发现并通过桑格测序证实的，在有父母 DNA 的家庭中与疾病分离。 c.879+1G-A 突变导致剪接缺陷和外显子 7 的框内缺失（Glu252_Glu293del）。 dbSNP、1000 基因组计划或日本对照数据库中不存在任何突变。与对照组相比，一些死亡患者的肝脏和脑组织显示 KARS1 表达水平降低，线粒体和胞质形式的氨酰化活性降低。 Kars 耗尽的非洲爪蟾胚胎表现出头部和眼睛的发育缺陷，这可以通过野生型 KARS 来挽救，但不能通过在患者中发现的突变 KARS 变体来挽救。 Yoshimura等人之前曾报告过其中三名患者，包括两名兄弟姐妹和一名无关的男孩（1997）和 Kuki 等人（2011）。

.0013 进行性白质脑病，婴儿期发病，伴耳聋
KARS1、IVS7DS、G-A、+1

讨论 KARS1 基因中的 G-to-A 转变（c.879+1G-A, NM_001130089.1），导致剪接缺陷和框内缺失（Glu252_Glu293del），这是在复合杂合状态中发现的2 名同胞患有婴儿期发病的进行性白质脑病伴耳聋（LEPID; 619147），作者：Itoh 等人（2019），参见 601421.0013。