伴有或不伴有癫痫发作和步态异常的神经发育障碍; NEDSGA

有证据表明伴或不伴癫痫和步态异常的神经发育障碍（NEDSGA） 是由染色体 11q22 上 GRIA4 基因（138246） 的杂合突变引起的。

▼ 说明

NEDSGA 是一种常染色体显性遗传疾病，其特征是从婴儿期或幼儿期开始出现明显的整体发育迟缓，导致不同程度的智力障碍，其范围可以从严重的失语到轻度的有能力进入特殊学校。大多数受影响的个体在生命早期表现出烦躁、僵硬和肌张力亢进，随后发展为痉挛和步态受损。有些患者可能在生命早期出现不同严重程度的癫痫发作（Martin 等人，2017 年总结）。

▼ 临床特征

马丁等人（2017） 报道了 5 名无关的患者，年龄从 4 岁到 21 岁不等，患有从婴儿早期或儿童时期就明显的神经发育障碍。三名患者在新生儿期表现出烦躁、僵硬、肌张力亢进和/或惊吓反射增强。患者有轻度至重度发育迟缓，伴有智力障碍、言语能力差或缺失。受影响最严重的患者（患者 2）是一名 21 岁男性，他在 5 周大时出现顽固性癫痫发作，并出现痉挛性四肢瘫痪，无法行走、失语、无法听从命令、眼球震颤、斜视、挛缩、舞蹈样运动、身材矮小和小头畸形。他的大脑影像学也出现异常，包括皮质萎缩和胼胝体薄。其他 4 名患者受影响程度较轻，可以行走，但大多数患者步态笨拙或僵硬。这 4 名患者中，有 2 名患有痉挛，其中 1 名患有致残性过度紧张，还有 1 名在新生儿期患有肌张力低下。这 4 名患者中，有 3 名患者出现了不同程度的癫痫发作，其中 1 名患者患有癫痫持续状态。受影响最轻的儿童（患者 5）运动发育正常，没有癫痫发作；尽管她有智力障碍，但她四岁时就可以进入特殊学校。患者的畸形特征轻微或不存在，唯一的共同特征是大耳朵。更多可变的附加特征包括睡眠问题、喂养困难、视神经发育不全和刻板的手部动作。

▼ 分子遗传学

Martin 等人在 5 名无关的 NEDSGA 患者中（2017） 在 GRIA4 基因（138246.0001-138246.0005） 中发现了 5 个不同的从头杂合错义突变。这些突变是通过全外显子组测序发现的，并通过桑格测序证实。其中四个突变发生在高度保守的 SYTANLAAF 基序中，该基序在通道激活和门控中发挥重要作用。尚未进行变体的功能研究和患者细胞的研究，但分子模型表明，SYTANLAAF 基序中 3 个变体的位置朝向孔区域的中心，很可能会导致门控机制受到干扰，从而导致渗漏或开放状态，而该基序的第四个变体可能导致通道通透性降低。第五个变体（R697P；138246.0005）位于胞外结构域，预计会干扰单体之间的结合。受影响最小的儿童（患者 5）携带 R697P 变异，表明存在一定程度的基因型/表型相关性。预计这些突变会产生显着的功能效应，而不是导致功能丧失。