外胚层发育不良/皮肤脆弱综合症； EDSFS

麦格拉斯综合症

有证据表明外胚层发育不良/皮肤脆弱综合征（EDSFS）是由染色体 1q32 上的亲斑蛋白-1 基因（PKP1；601975）的纯合或复合杂合突变引起。

▼ 说明

外胚层发育不良/皮肤脆性综合征（EDSFS）是一种常染色体隐性遗传性皮肤病，其特征是广泛的皮肤脆性、脱发、指甲营养不良和局灶性角化病伴疼痛性裂隙。有时会出现少汗症和唇炎（Ersoy-Evans 等人，2006 年总结）。

▼ 临床特征

麦格拉思等人（1997, 1999）描述了一名患有独特皮肤病的男孩，包括创伤引起的皮肤脆弱和影响头发、指甲和汗腺的先天性外胚层发育不良。 McGrath 等人报道的先证者（1997）是一名6岁男孩，父母无血缘关系。没有皮肤起泡或其他明显异常的家族史。出生时，他全身皮肤呈龙虾粉色，脚底起泡。在最初的 48 小时内，他的面部、四肢和臀部出现了更严重的水泡和脱皮。他的头发又短又稀疏，指甲又厚又营养不良。随后，他的皮肤继续表现出脆弱性，长时间站立或行走后，脚底受压点会因外伤而出现撕裂和水泡。皮肤光学显微镜检查显示表皮增厚，角质形成细胞间隙广泛扩大，从第一基底上层向上延伸。电子显微镜显示角质形成细胞-角质形成细胞粘附力丧失，桥粒（尤其是较低的基底上层）较小且数量减少。皮肤中完全没有亲斑蛋白-1 的免疫染色。发现先证者是 PKP1 基因 2 个等位基因上每个提前终止密码子的复合杂合子（参见 601975.0001 和 601975.0002）。

McGrath（2000）报告了对另外 2 个与该综合征无关的病例的观察结果。其中一名17岁的患者，7岁以后头皮毛发开始重新长出一点，出汗的异常现象也变得不那么明显了。然而，最值得注意的是手掌和脚底的疼痛、致残性开裂和角化过度，在其他 3 例病例中也出现过这种情况。受影响的幼儿和儿童必须由父母携带，而这名17岁的患者智力与其他人一样正常，由于脚底疾病的影响，她只能坐在轮椅上上学。来自不同家庭的所有 4 名患者均表现出亲斑蛋白-1 缺失。

McMillan 等人使用免疫组织化学和定量电子显微镜（2003）检查了来自 3 名 PKP1 缺陷患者、一名具有 PKP1 杂合受体剪接位点突变的未受影响携带者和 5 名健康对照受试者的基底上桥粒。与对照组相比，PKP1 缺失患者的桥粒在较低基底上层的大小（49%）和频率（61%）均显着减少（p 小于 0.01）。在杂合载体的下基底上区室中，相应的减少分别为 37% 和 20%（p 小于 0.01）。令人惊讶的是，在 PKP1 缺失的患者中，在上基底层，桥粒尺寸比对照值大（59%，p 小于 0.01），并且显示桥粒糖蛋白-1（125670）和 PKP2（602861）染色增加。 PKP1 缺失患者的上基底层桥粒频率与下基底上层室相似，但与对照组相比降低了 43%。与对照组相比，载体显示上基底层桥粒尺寸和频率没有差异（p大于0.05）。 PKP1 缺失的患者显示内桥粒和外桥粒斑块发育不良。因此，尽管只有 PKP1 缺失的患者表现出任何表型，但患者和未受影响的携带者均表现出下基底上层桥粒大小和数量的减少。这些发现证明了 PKP1 在桥粒形成中的分子募集和稳定作用，特别是在下基底上室中。

滨田等人（2002）描述了一位 42 岁的日本男性，他患有较轻的 EDSFS。三个月大时，他患了一次短暂的发烧病，导致头发、眉毛和睫毛脱落。指甲营养不良出现在婴儿期。掌跖在 18 岁时出现增厚，随后在 20 岁时出现全身皮肤脆弱。

埃索伊-埃文斯等人（2006）描述了一名患有 EDSFS 的 6 岁男孩，他是表亲父母所生。他出生时患有全身性红斑。轻微外伤导致皮肤剥落。其他特征包括轻度瘙痒和出汗减少。体检发现头发稀疏、干燥、睫毛和眉毛缺失、唇炎、指甲增厚和掌跖角化病。没有发现牙齿异常。

埃尔南德斯-马丁等人（2013）描述了一名患有 EDSFS 的 15 岁男孩，他从婴儿早期起就出现弥漫性红斑和广泛的糜烂。 2 岁时，手掌和脚底出现增厚、开裂的现象。他的头发、眉毛、睫毛都又短又稀疏。光学显微镜检查显示正角化、颗粒增多和孤立的角化不良细胞。角质形成细胞的细胞间隙增宽，伴有分散的棘层松解。电子显微镜显示桥粒小且形状不良，以及核周张力丝聚集。

▼ 分子遗传学

在一名患有外胚层发育不良/皮肤脆弱综合征的患者中，McGrath 等人（1997）鉴定了 PKP1 基因中提前终止密码子的复合杂合性（601975.0001-601975.0002）。

Whittock 等人在一名患有外胚层发育不良/皮肤脆弱综合征的 17 岁患者中（2000）鉴定了 PKP1 基因中的纯合剪接位点突变（601975.0003）。

Hamada 等人对一名患有较轻 EDSFS 的 42 岁男性进行了研究（2002）鉴定了 PKP1 基因中的纯合剪接位点突变（601975.0004）。使用从皮肤活检中提取的 RNA 进行的 RT-PCR 揭示了残留低水平全长野生型转录物（约 8%）以及多个其他近全长转录物的证据。作者认为这可能是该患者表型较温和的原因。

Ersoy-Evans 等人在一名患有 EDSFS 的 6 岁男孩中进行了研究（2006）鉴定出 PKP1 基因中的纯合缺失（601975.0005）。

Hernandez-Martin 等人对一名患有 EDSFS 的 15 岁男孩进行了研究（2013）鉴定了 PKP1 基因中的纯合剪接位点突变（601975.0006）。