核受体亚科 0，B 组，成员 2； NR0B2

小异源二聚体伙伴；SHP; SHP1

HGNC 批准的基因符号：NR0B2

细胞遗传学位置：1p36.11 基因组坐标（GRCh38）：1:26,911,489-26,913,975（来自 NCBI）

▼ 说明

核受体超家族是一组受小疏水性激素（如视黄酸、甲状腺激素和类固醇）调节的转录因子。 NR0B2 是核受体超家族的孤儿成员，包含其他家族成员中发现的二聚化和配体结合结构域，但缺乏保守的 DNA 结合结构域。 NR0B2 与其他核受体超家族成员异二聚化并抑制这些受体的反式激活（Seol 等，1996）。

▼ 克隆与表达

Seol 等人使用酵母 2 杂交系统和人类 MB67 的小鼠近亲（NR1I3；603881）作为诱饵（1996） 克隆了编码 Nr0b2 的小鼠肝脏 cDNA，他们将其命名为 Shp，意为“小异二聚体伙伴”。通过用小鼠 Nr0b2 cDNA 筛选人肝脏 cDNA 文库，他们分离出了人 NR0B2 cDNA。对人体组织的 Northern 印迹分析在肝脏中检测到大约 1.3 kb 的 NR0B2 转录物；在心脏和胰腺中检测到较低水平的表达。预测的 257 个氨基酸的 NR0B2 蛋白包含在其他核激素受体超家族成员中发现的配体结合和二聚化结构域，但缺乏保守的 DNA 结合结构域。已知家族成员中 NR0B2 的最近亲是 DAX1（NR0B1; 300473）。

Lee 等人对人体组织进行 Northern 印迹分析（1998）检测了成人小肠、成人脾脏、胎儿肝脏和胎儿肾上腺中的NR0B2表达。

艾耶等人（2006） 指出 SHP 的 N 端一半包含 2 个 LxxLL 核受体框，C 端包含一个激活因子（AF）-2 结构域。

▼ 基因功能

塞尔等人（1996） 发现 Nr0b2 在体外和体外与受体超家族的几个常规和孤儿成员相互作用，包括类视黄醇受体 RAR（见 180240）和 RXR（见 180245）、甲状腺激素受体（见 190160）和孤儿受体 MB67。在酵母2-杂交系统中。在哺乳动物细胞中，Nr0b2 特异性抑制与其相互作用的超家族成员的反式激活。塞尔等人（1996） 表明 NR0B2 作为受体依赖性信号通路的负调节因子发挥作用。

胆固醇分解代谢为胆汁酸受到氧甾醇和胆汁酸的调节，它们诱导或抑制该途径限速酶 CYP7A1（118455） 的转录。核受体 LXR-α（LXRA 或 NR1H3；602423）结合氧甾醇并介导前馈诱导。卢等人（2000） 表明抑制是由核受体三者协调调节的，包括胆汁酸受体 FXR（NR1H4; 603826）；启动子特异性激活剂 LRH1（NR5A2; 604453）；和启动子特异性阻遏蛋白，SHP。 CYP7A1 的反馈抑制是通过胆汁酸与 FXR 的结合来实现的，从而导致 SHP 的转录。然后，升高的 SHP 蛋白通过形成异二聚体复合物使 LRH1 失活，从而导致 CYP7A1 和 SHP 的启动子特异性抑制。这些结果揭示了由核受体介导的复杂的自动调节级联，用于维持肝脏胆固醇分解代谢。

古德温等人（2000） 使用有效的非类固醇 FXR 配体表明 FXR 诱导 SHP1 的表达。 SHP1 通过抑制 LRH1 的活性来抑制 CYP7A1 的表达，LRH1 是一种孤儿核受体，可正向调节 CYP7A1 的表达。这种胆汁酸激活的调控级联为协调抑制 CYP7A1 和参与胆汁酸生物合成的其他基因提供了分子基础。

艾耶等人（2006）表明表位标记的SHP在转染的HEK293细胞的细胞核中形成同二聚体。 SHP 与配体激活的 ER-α（ESR1；133430） 异二聚化后，同二聚体解离。 SHP 还在细胞核中与 DAX1 形成异二聚体，DAX1 的 LxxLL 基序和 AF2 结构域有助于 SHP-DAX1 异二聚化。

艾耶等人（2007） 表明，表位标记的 SHP 的 LxxLL 基序和 AF2 结构域相互作用，形成 SHP 的反向平行同二聚体。 SHP 的 LxxLL 基序和 AF2 结构域也参与与 DAX1 的异二聚化。

▼ 基因结构

李等人（1998） 分离了人类 NR0B2 基因组序列。 NR0B2 基因包含 2 个外显子，被大约 1.8 kb 的内含子中断。

▼ 测绘

通过对体细胞杂交作图小组的分析，Lee 等人（1998） 将 NR0B2 基因对应到 1 号染色体。他们使用 FISH 将 NR0B2 基因定位到 1p36.1。

▼ 分子遗传学

SHP 蛋白能够调节 MODY1（125850） 中异常蛋白（即肝细胞核受体 HNF4-α（600281））的转录活性，表明 SHP 是候选 MODY 基因。西郡等人（2001） 对 173 名不相关的日本早发性糖尿病受试者进行了 SHP 基因突变筛查，发现 6 名受试者中有 5 种不同的突变以及 1 种明显的多态性，均以杂合状态存在。所有携带突变的受试者在糖尿病发作时都是轻度或中度肥胖，对这些个体的谱系分析表明，SHP 突变与肥胖相关，而不是与糖尿病相关。因此，另外一组 101 名不相关的非糖尿病早发性肥胖受试者接受了 SHP 基因突变筛查。在 6 名受试者中发现了之前观察到的两个突变（R34X 604630.0001 和 A195S 604630.0002）和另外 2 个突变，而在 116 名年轻非糖尿病瘦对照中没有发现突变（P = 0.0094）。突变蛋白的功能研究表明，突变导致 SHP 活性丧失。这些结果表明，SHP 基因的遗传变异导致体重增加，并揭示了导致日本人这种常见代谢紊乱的途径。

由于发现 NR0B2 基因的变异与日本人的肥胖有关（Nishigori 等人，2001），Echwald 等人（2004） 评估了丹麦肥胖男性中 NR0B2 变异的流行情况。他们得出的结论是，与肥胖日本人的报道结果相反，功能性变异在丹麦男性中很少见。

▼ 动物模型

克尔等人（2002）和王等人（2002） 发现，维持标准实验室食物的 Shp 缺失小鼠表现正常，具有生育能力，并且具有正常的寿命。由于胆汁酸合成途径中限速 Cyp7a1 和 Cyp8b1（602172） 羟化酶的去抑制，Shp 的损失导致胆汁酸的异常积累和合成增加。然而，Shp 缺失小鼠饲喂胆汁酸可有效抑制 Cyp7a1、Cyp7b1（603711） 和 Cyp8b1。克尔等人（2002）和王等人（2002） 得出结论，胆汁酸合成可以在没有 Shp 的情况下受到调节。

Volle 等人使用 RT-PCR（2007）发现小鼠Shp在整个睾丸中低水平表达，但与肾小管细胞相比，其在间质室中的表达显着较高，包括类固醇生成Leydig细胞。 Shp 敲除小鼠表现出睾丸睾酮合成增加，且与下丘脑-垂体轴无关。 Volle 等人利用小鼠的遗传和药理学研究（2007） 表明，Shp 通过抑制类固醇生成因子 1（SF1 或 NR5A1；184757）和 Lrh1 的表达以及直接抑制 Lrh1 的转录活性来抑制间质中类固醇生成基因的表达。除了对雄激素合成的作用之外，Shp 还通过控制睾丸视黄酸代谢来确定生殖细胞分化的时间。通过抑制视黄酸受体的转录活性，Shp 控制 Stra8（609987） 的表达，这对于生殖细胞减数分裂和分化是必不可少的。

▼ 等位基因变异体（2 个选定示例）：

.0001 肥胖，轻度，早发型
NR0B2、ARG34TER

Nishigori 等人在对 173 名不相关的日本早发性糖尿病受试者进行的筛查中（2001） 在 6 名中度肥胖（参见 601665）受试者中鉴定出 NR0B2 基因中的 5 个突变，包括 arg34-to-ter（R34X） 突变。所有突变均以杂合状态存在，并在进一步研究中发现与轻度肥胖而非糖尿病分离。 R34X 无义突变也在 101 名无关的非糖尿病早发性肥胖受试者中的 6 名中被发现。

.0002 肥胖，轻度，早发型
NR0B2、ALA195SER

西郡等人（2001） 在患有轻度肥胖（见 601665）的日本早发性糖尿病受试者中发现 NR0B2 基因中存在 ala195 至丝氨酸（A195S） 错义突变。作者表明，该突变与早发性轻度肥胖而不是与糖尿病分离。