含 BRCA1/BRCA2 复合物，亚基 3； BRCC3

C6.1A
BRCC36

HGNC 批准的基因符号：BRCC3

细胞遗传学位置：Xq28 基因组坐标（GRCh38）：X:155,071,508-155,123,077（来自 NCBI）

▼ 克隆与表达

Kenwrick 等人于 1992 年鉴定了对应于 BRCC3 和 MTCP1（300116） 基因的 cDNA 克隆，他们分别将其称为 C6.1A 和 C6.1B。 C6.1A 基因在物种间高度保守，并在许多人类和小鼠组织中大量表达。

董等人（2003）确定BRCC3基因编码316个氨基酸的蛋白质，分子量为36 kD。 BRCC3 与 POH1（PSMD14; 607173） 和 COPS5（604850） 的 JAMM 结构域具有序列同源性。

▼ 基因功能

董等人（2003） 证明，在人类细胞系中，BRCC3 和 BRE（610497） 是包含 BRCA1（113705）、BRCA2（600185）、BARD1（601593） 和 RAD51（179617） 的全酶复合物的组成部分，他们将其称为 BRCA1- 和含有 BRCA2 的复合物（BRCC）。该复合物显示出 UBC5（参见 UBE2D1；602961）依赖性泛素 E3 连接酶活性。 BRE 和 BRCC3 的包含增强了复合物的泛素化，而 BRCA1 中与癌症相关的截短则减少了 BRE 和 BRCC3 与复合物的关联。 HeLa 细胞中 BRE 和 BRCC3 的 RNA 干扰增加了细胞对电离辐射的敏感性，并导致 G2/M 检查点停滞缺陷。董等人（2003） 得出结论，BRCC 是一种泛素 E3 连接酶，可增强 DNA 损伤后细胞的存活率。

冈本等人（2013） 阐述了 TRF2（602027） 的分子特性，这些特性对于保护小鼠胚胎成纤维细胞中的染色体末端是必要且充分的，并指出他们的数据支持 TRF2 介导的末端保护的两步机制。首先，TRF2 的二聚化结构域需要抑制 ATM（607585） 激活，这是激活 DNA 损伤反应（DDR） 的关键初始步骤。接下来，TRF2 孤立抑制 ATM 激活下游 DNA 损伤信号的遗传。这种端粒 DDR 的新颖调节发生在 E3 泛素连接酶 RNF168（612688） 的水平。端粒处 RNF168 的抑制涉及去泛素化酶 BRCC3 和泛素连接酶 UBR5（608413），足以抑制染色体端到端融合。冈本等人（2013） 得出的结论是，这种 TRF2 介导的末端保护的两步机制有助于解释 DDR 蛋白在功能性端粒上频繁定位而不同时诱导有害 DNA 修复活动的明显悖论。

▼ 生化特征

冷冻电子显微镜

瓦尔登等人（2019） 展示了人 BRISC（BRCC36 异肽酶复合物）-SHMT2（138450） 复合物的冷冻电镜结构，分辨率为 3.8 埃。 BRISC 是由 4 个亚基组成的 U 形二聚体，SHMT2 在空间上阻断 BRCC36 活性位点并抑制去泛素化酶活性。只有非活性 SHMT2 二聚体，而不是活性 PLP 结合四聚体，结合并抑制 BRISC。 BRISC 中破坏 SHMT2 结合的突变会损害响应炎症刺激的 I 型干扰素信号传导。 PLP（5-磷酸吡哆醛）的细胞内水平调节 BRISC 和 SHMT2 之间的相互作用以及炎症细胞因子反应。瓦尔登等人（2019） 得出的结论是，他们的数据揭示了代谢物调节去泛素化酶活性和炎症信号传导的机制。

▼ 测绘

通过体细胞杂交分析，Kenwrick 等人（1992） 将 BRCC3 基因定位到染色体 Xq28。

▼ 分子遗传学

Miskinyte 等人在患有 X 连锁隐性烟雾病综合征（MYMY4; 300845） 的 3 个不相关家庭的受影响成员中（2011） 在染色体 Xq28 上发现了 3 个不同的缺失。重叠的关键区域是一个 3.4 kb 区域，包括 MTCP1/MTCP1NB 基因（300116） 的外显子 1 和 BRCC3 基因的前 3 个外显子，导致患者淋巴母细胞系中 BRCC3 和 MTCP1NB 表达缺失。斑马鱼中 Brcc3 的吗啡啉敲除会导致血管生成缺陷，而血管生成缺陷可以通过 Brcc3 的内皮表达来挽救，这表明 BRCC3 功能的丧失是导致人类疾病的原因。该表型是一种多系统疾病，其特征为烟雾病、身材矮小、高促性腺激素性性腺功能减退症和面部畸形。其他可变特征包括扩张型心肌病和头发过早变白。米斯基尼特等人（2011） 指出，这种疾病的一些特征让人想起染色体断裂综合症。