局灶性皮质发育不良，II 型； FCORD2

泰勒皮质发育不良； CDT
泰勒局灶性皮质发育不良； FCDT
FCD2

此条目中涉及的其他实体：
局灶性皮质发育不良，IIA 型，包括； FCORD2A，包含
FCD IIA，包括
泰勒皮质发育不良（不含球囊细胞）
泰勒皮质发育不良，仅限发育不良； CDTD，已包含
局灶性皮质发育不良，IIB 型，包括； FCORD2B，包含
FCD IIB，包括
泰勒皮质发育不良伴球囊细胞，包括； CDTBC，包括

有证据表明 II 型局灶性皮质发育不良（FCORD2） 是由 MTOR（601231）、TSC1（605284） 或 TSC2（191092） 基因的体细胞突变引起。

▼ 说明

II 型局灶性皮质发育不良（FCORD2） 或泰勒局灶性皮质发育不良（FCDT） 是一种脑发育畸形，可导致顽固性癫痫的临床表型，通常需要手术治疗。 FCORD2在组织学上被分为2种亚型：没有球囊细胞的类型，称为IIA型，和有球囊细胞的类型，称为IIB型（Palmini等，2004）。受影响的个体患有难治性癫痫发作，通常在儿童早期发病，并且可能有持续性智力障碍。大多数患者需要对受影响的脑组织进行神经外科切除，以改善癫痫发作频率和严重程度（Moller 等人的总结，2016）。

▼ 临床特征

泰勒等人（1971） 报道了 10 名接受难治性癫痫手术的患者的独特神经病理学发现，被描述为“除了第一分子层之外，所有的地方都明显散布着大量巨大的异常神经元”。在这 10 个案例中，有 7 个案例中，“气球”出现了。细胞也存在。

沃尔夫等人（1995） 报道了 8 例慢性耐药性癫痫病例，其神经病理学特征为巨大、畸形的神经元、过大且非典型的星形胶质细胞以及与结节性硬化症相似的气球状多核巨细胞。尽管组织形态学与结节性硬化症有很强的相似性，但患者缺乏神经皮肤白斑病的其他特征。高分辨率磁共振成像（MRI）显示，在液体衰减反转恢复时，高信号漏斗状皮层下病变向侧脑室逐渐变细。沃尔夫等人（1995） 假设神经元细胞迁移存在缺陷。手术病灶切除术通常可以缓解癫痫发作。

劳森等人（2005）从外科数据库中确定了 34 例泰勒皮质发育不良病例； 15 例被分类为带有球囊细胞的 CDT（CDT-BC），19 例被分类为仅伴有不典型增生的 CDT（CDT-D）。这两种亚型的共同基本神经病理学特征是存在大而奇怪的神经元（神经元细胞肿大），这也见于结节性硬化症和半巨脑畸形。 CDT-BC 病例的特点是皮质厚度弥漫性增加（至少是正常的 2 倍）；由于过度的“溢出”，没有清晰的皮质-白质连接处；神经元；皮质神经元被巨大的、畸形的、定向不良的神经元广泛取代；许多 GFAP（137780） 免疫反应性气球细胞； GFAP-免疫反应性纤维状星形细胞增多症；以及局灶性、严重的白质异常。 CDT-D病例的特征包括皮质神经元被巨大的、畸形的、方向错误的神经元多灶性层状取代，没有明确的边界；不存在 GFAP 免疫反应性球囊细胞；中度星形细胞增多症；以及通常保存完好的白质。劳森等人（2005） 指出 CDT-BC 的神经病理学结果与结节性硬化症相似，而 CDT-D 的神经病理学结果与半侧巨脑畸形相似，表明 CDT 的 2 种亚型具有不同的病理生理学。 MRI结果显示，近三分之一的CDT-BC病例有正常或非常细微的变化，而部分病例表现为局灶性皮质增厚、灰白色边缘模糊和白质异常。临床上，CDT 患者表现为早期发作的严重难治性癫痫、每日多次癫痫发作、认知障碍和局灶性神经功能缺损。总体而言，CDT-D患者表型更严重，发病更早，术后无癫痫发作时间率更低，偏瘫发生率更高，智商更低。

西格尔等人（2005） 确定了 21 名患有 FCDT 的成年患者，他们接受了医学难治性癫痫手术。大多数患者在二十多岁（范围为18至55岁）发作，最常见的发作类型是复杂部分性发作，通常伴有继发性全身性发作。 3 名患者患有单纯部分性癫痫发作，1 名患者患有全身强直阵挛性癫痫发作。 21 名患者中有 16 名（76%）在手术后不再出现癫痫发作，作者指出，与早发性癫痫发作患者的手术干预结果相比，这是有利的。 IIA 型和 IIB 型的癫痫发作结果相同。

林等人（2015） 报道了 12 名与 MTOR 基因体细胞突变相关的 II 型 FCD 无关患者。所有患者均患有癫痫症，并在 11 个月至 10 岁时接受了脑部手术。切除脑组织的组织学检查显示皮质分层不良和营养不良的神经元，有或没有球囊细胞，与 FCD IIa 或 IIb 型一致。一些患者的脑成像显示局灶性皮质发育不良，而一些患者的脑成像正常。

中岛等人（2015） 报道了 6 名无关的 FCD IIb 型患者，其与 MTOR 基因体细胞突变有关。患者在生命的最初几个月或几年内出现难治性每日癫痫发作。癫痫发作与脑电图异常和脑成像局灶性皮质发育不良有关。癫痫发作类型包括复杂部分性癫痫发作和继发性全身强直阵挛性癫痫发作。大多数患者术前智商下降，但部分患者术后智商有所上升。两名患者出现偏瘫。所有患者的脑组织均符合带有球囊细胞的 FCD IIb 型。

莫勒等人（2016） 报道了 6 名与 MTOR 基因体细胞突变相关的 II 型 FCD 无关患者。大多数患者癫痫发作发生在出生后的头 2 年内，但有 1 名患者在 6 岁时发病。癫痫发作类型主要为局灶性和不对称性，脑电图显示局灶性和多灶性异常。所有患者都有局灶性皮质发育不良的 MRI 证据。所有患者均接受手术切除：1 例患者受累脑组织呈 FCD IIa 型，其余患者呈 FCD IIb 型并伴有球囊细胞。 1例患者认知正常，1例有记忆障碍，4例有轻度智力障碍。

林等人（2017） 报道了 5 名无关的 II 型 FCD 患者，这些患者与 TSC1（4 名患者）或 TSC2（1 名患者）基因体细胞突变相关。没有患者出现与结节性硬化症相关的临床表现（参见 TSC1, 191100 和 TSC2, 613254）。所有人都患有顽固性癫痫发作并接受了脑切除术。 4 名患者的组织学显示皮质层层叠不良和神经元畸形，符合 FCD IIa 型；第五名患者的组织学显示这些特征以及球囊细胞，与 FCD IIb 型一致。脑影像学显示2例患者无异常信号强度，2例患者局灶性皮质发育不良，1例患者出现室管膜下异位；最后提到的患者是唯一一位患有 TSC2 突变的患者。

▼ 分子遗传学

Lim 等人在从 12 名因 FCD II 型癫痫发作的儿童身上切除的脑组织中，（2015） 鉴定了 MTOR 基因中的 9 种不同的从头体细胞错义突变（参见例如 601231.0003 和 601231.0004）。前4名患者的突变是通过全外显子组测序发现的，并通过多种方法验证；在另外 73 名接受 MTOR 基因测序的 II 型 FCD 患者中发现了后续突变。在患者体内未发现突变。血液样本。突变的等位基因频率范围为约 1% 至 12%。总体而言，在接受研究的 77 名 FCD II 型患者中，15.6% 发现了 MTOR 突变。将其中 3 个突变转染至 HEK293 细胞表明，与对照相比，它们导致激酶活性持续增加。

Nakashima 等人在 6 名无关的 FCD IIb 型患者的脑组织中（2015） 在 MTOR 基因中鉴定出 4 种不同的从头体细胞错义突变（参见例如 601231.0005 和 601231.0006）。前2名患者的突变是通过全外显子组测序发现的；通过对其他患者的 MTOR 基因进行直接测序，发现了随后的突变。总体而言，13 名 FCD IIb 型患者中有 6 名（46%） 发现了突变。脑组织中突变等位基因的频率非常低（范围为1.11%至9.31%）。将这些突变转染到 HEK293 细胞中表明，所有这些突变都会导致 mTOR 的组成型激活，并增加 mTOR 激酶的直接靶标 4EBP 的磷酸化。与对照组相比，受影响个体的病变特异性脑组织显示 S6K（RPS6KB1；608938） 磷酸化增加，这与 mTOR 通路功能的增强一致。中岛等人（2015） 得出结论，体细胞 MTOR 突变导致 mTOR 信号通路过度激活，该通路参与神经元和神经胶质细胞的生长、迁移和成熟。该通路的异常激活可能导致畸形神经元和气球细胞的形成，特别是在大脑发育过程中。

Moller 等人在 16 名 FCD II 型患者中的 6 名（37%） 患者中切除了脑组织（2016） 鉴定了 MTOR 基因中的体细胞错义突变（参见例如 601231.0005 和 601231.0008）。这些突变是通过对 MTOR 基因和 MTOR 通路中的其他基因进行靶向测序发现的。患者脑组织中突变等位基因频率较低，低于7%。在 FCD IIa 型和 IIb 型患者的畸形神经元中观察到 mTOR 通路过度激活，如 S6 强烈磷酸化所示，与明显正常的相邻神经元相反。这些发现与 mTOR 通路的过度激活一致。

Lim 等人从 5 名因 FCD II 型癫痫发作的无关患者身上切除的脑组织中（2017） 鉴定了 TSC2 基因（V1547I，191092.0018，1 名患者）和 TSC1 基因（R22W，605284.0010 和 R204C，605284.0011，4 名患者）中的从头体细胞错义突变。患者脑组织中的突变等位基因频率非常低，不到3%。 3 名 TSC1 突变患者为 FCD IIa 型，1 名患者为 FCD IIb 型；携带 TSC2 突变的患者患有 FCD IIa 型。这些患者属于由 40 名 FCD II 型患者组成的队列，其脑组织体细胞 mTOR 突变呈阴性，占患者的 12.5%。与野生型相比，患者营养不良的脑细胞和转染突变的细胞显示出 S6K 磷酸化增加，这与 mTOR 通路的过度激活一致。雷帕霉素处理可抑制转染细胞中异常的 S6K 磷酸化。

▼ 动物模型

林等人（2015） 发现将 L2427P MTOR 突变（601231.0003） 转染到胚胎发育中的小鼠皮层会导致神经元迁移缺陷、巨细胞神经元和与异常增加的 mTOR 激酶活性相关的癫痫发作。雷帕霉素治疗挽救了巨细胞神经元和癫痫发作活动。

林等人（2017） 证明，在子宫内使用 CRISPR/CASP9 体细胞基因组编辑方法敲低正在发育的小鼠神经元中的 Tsc1 或 Tsc2 基因，导致类似于人类 II 型局灶性皮质发育不良的异常神经元表型、mTOR 通路过度激活，以及小鼠癫痫发作。还有证据表明，经过 CRISPR 处理的神经元中，皮质神经元存在异常径向迁移。 Tsc2 突变小鼠的癫痫发作几乎可以通过雷帕霉素治疗完全缓解。