肺纤维化和/或骨髓衰竭，端粒相关，1； PFBMFT1

有证据表明端粒相关肺纤维化和/或骨髓衰竭 1（PFBMFT1）是由染色体 5p15 上的 TERT 基因（187270）杂合突变引起的。

▼ 说明

端粒缩短可引起多种临床特征，构成表型谱。最严重的形式是先天性角化不良（参见例如 127550），其特征是儿童早期发病的皮肤异常、骨髓衰竭、恶性肿瘤倾向以及肺纤维化和肝纤维化的风险。成人发病的肺纤维化是端粒酶基因突变的最常见表现。其他表现包括由于骨髓衰竭、肝纤维化和癌症风险增加导致的再生障碍性贫血，特别是骨髓增生异常综合征（MDS）和急性髓系白血病（AML）。表型、发病年龄和严重程度取决于端粒长度，而不仅仅是端粒酶突变（Armanios 总结，2009 年）。

端粒相关骨髓衰竭和肺纤维化的基因诊断对治疗具有重要意义，因为受影响的个体通常对免疫抑制没有反应，并且在骨髓或肺移植后发生致命并发症的风险可能增加（Parry 等，2011）。

端粒相关肺纤维化和/或骨髓衰竭的遗传异质性

另请参见 PFBMFT2（614743），由染色体 3q26 上的 TERC 基因（602322）突变引起； PFBMFT3（616373），由染色体 20q13 上的 RTEL1 基因（608833）突变引起； PFBMFT4（616371），由染色体 16p13 上的 PARN 基因（604212）突变引起； PFBMFT5（618674），由染色体 12q24 上的 ZCCHC8 基因（616381）突变引起； PFBMFT6（619767），由染色体 17p13 上的 RPA1 基因（179835）突变引起。

▼ 临床特征

山口等人（2005）报道了7名无关的再生障碍性贫血患者，他们的TERT基因存在杂合种系突变（187270.0001-187270.0005）。患者年龄从31岁到75岁不等。骨髓细胞结构低，患者白细胞端粒较短（大多数低于对照的 10%），端粒酶活性较低（大多数低于对照的 1%）。四名患者的家庭成员患有血液系统疾病，包括骨髓增生异常综合征和急性髓系白血病。在1个家族中，携带该突变的成员也有端粒短和端粒酶活性降低，但没有明显的血液学异常。

阿马尼奥斯等人（2007）报道了 5 个家庭，其中至少有 2 名成员患有成人发病的肺纤维化。发病年龄为48至77岁。出现的症状包括呼吸困难或咳嗽，肺功能测试低于预测值。只有2名先证者有吸烟史。肺活检显示普通间质性肺炎或特发性间质性肺炎。没有患者出现皮肤异常或血细胞减少。受影响个体淋巴细胞中的端粒长度等于或低于对照值的 10%。

基尔万等人（2009）报道了 2 个不相关的家庭，其具有端粒相关肺纤维化和/或骨髓衰竭的不同表现1。 1个家庭的先证者患有成人发病的再生障碍性贫血和纤维化肺泡炎，而其父亲则患有成人发病的骨髓增生异常综合征。在第二个家庭中，先证者患有成人发病的骨髓增生异常综合征和急性髓性白血病，而她的姐姐则患有再生障碍性贫血。

迪亚兹·德莱昂等人（2011）比较了来自 11 个患有杂合 TERT 突变的家族性肺纤维化家族的 20 名受试者和 20 名未遗传 TERT 突变的家庭成员的肺、血液、皮肤和骨骼参数，以确定与该基因突变相关的表型谱。。两组的性别、年龄和吸烟情况相匹配。其中三名TERT突变携带者已符合特发性肺纤维化的诊断标准。其他携带者显然很健康。与非携带者相比，无症状携带者的肺一氧化碳（DLCO）弥散能力明显较低，运动时 DLCO 募集受损，肺纤维化的放射学迹象以及通过高分辨率胸部 CT 扫描量化的肺组织体积分数增加。携带者的红细胞和血小板计数显着低于非携带者，平均红细胞体积和平均红细胞血红蛋白浓度显着高于非携带者。携带者报告头发变白的时间明显早于非携带者。与任何测量的表型相比，短端粒长度可以最准确地预测 TERT 突变状态。

帕里等人（2011）证明，再生障碍性贫血和肺纤维化的个人史和家族史高度预测 TERT 或 TERC 基因中是否存在种系突变。他们对 10 名因骨髓衰竭或肺纤维化而转诊且有其他疾病家族史的患者进行了回顾性研究。 6 例最初表现为再生障碍性贫血，4 例最初表现为间质性肺病。 10 人中的 6 人随后被诊断出患有第二种特征，包括肺纤维化或肝纤维化，或骨髓发育不全。再生障碍性贫血患者的平均诊断年龄明显低于肺纤维化患者（14 岁与 51 岁）。所有患者至少有1名其他一级亲属患有骨髓衰竭或肺部疾病，且遗传模式符合常染色体显性遗传。在 10 个家庭中的 8 个中，各代之间存在表型异质性：老一代首先表现为肺纤维化，而后代则在较早的时候表现为骨髓衰竭。虽然没有人出现皮肤症状，但大多数人在 25 岁之前头发就过早变白了。所有 10 名先证者均在 TERT（7 名先证者）（参见例如 187270.0018-187270.0020）或 TERC（3 名先证者）（参见例如 602322.0008 和 602322.0012）基因中存在突变，并且突变随疾病而分离。突变基因与患者淋巴细胞中非常短的端粒酶长度相关（小于对照值的 1%）。帕里等人（2011）的结论是，骨髓衰竭和肺纤维化的复合体对于种系端粒酶缺陷的存在具有高度特异性。

甘斯纳等人（2012）报道了一名 56 岁男性患有端粒相关肺纤维化和骨髓衰竭-1。 49 岁时，他被诊断出患有肺纤维化。他患有轻度全血细胞减少症和中度骨髓细胞减少。该患者有类似疾病的家族史：他的父亲和一个姐姐患有肺纤维化，第二个姐姐患有肺纤维化和血小板减少症，第三个姐姐患有肺纤维化和急性髓性白血病。先证者的端粒长度小于对照值的 1%。

▼ 遗传

Armanios 等人报告的 PFBMF1 在家庭中的遗传模式（2007）与具有不完全外显率的常染色体显性遗传一致。此外，没有疾病症状的突变携带者在诊断时平均比先证者年轻11，这表明该疾病的发病与年龄有关。

Parry 等人在 10 个有端粒酶突变的家族中，有 8 个家族（2011）观察到各代之间的表型异质性：老一代首先表现出肺纤维化，而后代在较早的年龄就表现出骨髓衰竭。这些发现表明，端粒缩短引起的遗传预期不仅与各代人的发病年龄早有关，而且还与疾病表现模式的变化有关。

▼ 测绘

通过对 2 个患有特发性肺纤维化或间质性肺病的白种人大家族进行全基因组连锁分析，Tsakiri 等人（2007）发现与染色体 5p15 的连锁（最大 lod 得分为 2.8）。

▼ 分子遗传学

由于在再生障碍性贫血家族中发现了 TERC 基因突变（Vulliamy 等人，2002），Yamaguchi 等人（2005）对 124 名明显获得性再生障碍性贫血患者的血液或骨髓细胞进行了 TERT 基因突变筛查，并在 7 名无关患者中鉴定出 5 种杂合、非同义种系突变（见 187270.0001-187270.0005）。这些患者的白细胞端粒较短，端粒酶活性较低。其他携带突变的家庭成员也有端粒短和端粒酶活性降低，但没有明显的血液学异常。山口等人（2005）得出结论，杂合性 TERT 突变会通过单倍体不足损害端粒酶活性，并且是骨髓衰竭的危险因素。

在 73 名先证者中，有 5 名患有成人发病的家族性特发性肺纤维化，并且没有提示 DKC 的皮肤表现，Armanios 等人（2007）在TERT基因中发现了5种不同的杂合突变（参见例如187270.0010；187270.0015-187270.0016）。阿马尼奥斯等人（2007）在注意到具有无效 TERT 突变的家族成员（Armanios 等，2005）表现出肺纤维化的显性遗传和骨髓衰竭的可变特征后，选择筛选端粒酶基因，而没有 DKC 的典型皮肤表现（DKCA2 ；613989）。阿马尼奥斯等人（2007）发现，与那些不携带 TERT 突变的先证者和无症状突变携带者相比，5 名成人发病的肺纤维化先证者和无症状突变携带者的淋巴细胞平均端粒长度显着缩短，并且小于对照的 10%，这表明突变端粒酶与短端粒有关。这些发现还表明，无症状携带者也可能面临感染该疾病的风险。阿马尼奥斯等人（2007）提出这些患者的纤维化病变可能是由细胞死亡导致的肺泡细胞损失引起的，而不是由原发性纤维化过程引起的。然而，TERT 突变患者和无突变患者的肺部表型没有差异。这些发现扩大了端粒酶缩短引起的疾病范围。

Tsakiri 等人在 2 个患有间质性肺病（对应到染色体 5p15）的白种人大家族中，其中许多病例符合肺纤维化的临床标准（2007）对候选 TERT 基因进行了测序，并鉴定了错义突变（187270.0008）和移码突变（187270.0009）的杂合性，它们分别与 2 个家族中的肺部疾病共分离。对另外 44 个无关家族的先证者和 44 个散发性间质性肺疾病病例的 TERT 基因分析发现了 5 个其他杂合突变。尽管所有接受测序的患有肺纤维化的家庭成员都是这些突变的杂合子，但一些携带者没有肺部疾病的证据；然而，TERT 突变的杂合子携带者的端粒比没有突变的年龄匹配的家庭成员短。查奇里等人（2007）得出结论，导致端粒缩短的 TERT 突变导致成人发病的肺纤维化的易感性显着增加。

Kirwan 等人在 2 个不相关家庭的受累成员中发现了端粒相关肺纤维化和/或骨髓衰竭的不同表现1（2009）鉴定了 TERT 基因中的 2 个不同的杂合突变。每个家族中有一名突变携带者出现骨髓增生异常综合征。每个家庭至少有 1 名携带该突变的无症状成员，表明外显率不完全，并且这些突变是该疾病发生的危险因素。突变携带者端粒较短，端粒长度较短与疾病表现存在相关性。总的来说，Kirwan 等人（2009）在 20 个患有 MDS/AML 的家庭中，有 4 个发现了 TERT 或 TERC 突变。

▼ 群体遗传学

阿尔德等人（2011）在来自 2 个患有端粒相关肺纤维化家庭的受影响成员中发现了 TERT 基因（187270.0017）的创始人突变 - 1。他们的共同祖先在 18 世纪从不列颠群岛移民到美国。所有突变携带者的端粒长度均低于第 10 个百分位数，9 个突变携带者中有 6 个的端粒长度低于第 1 个百分位数。大多数突变携带者有成人发病的肺纤维化，2 例有肝脏异常，1 例有血细胞减少，1 例发展为急性髓系白血病。没有人发现皮肤异常。